以心源性肺水腫為首發表現的免疫球蛋白輕鏈型心臟淀粉樣變(AL-CA)1例

李梓溪,畢林濤,古佳茹,劉 斌,孫 歡*,趙綺旎*

(吉林大學中日聯誼醫院 1.心血管內科;2.腫瘤血液科,吉林 長春130033)

1 臨床資料

患者,男性,66歲,漢族,因胸悶、呼吸困難4 d入院。患者4 d前因發熱后突發胸悶、呼吸困難,夜間無法平臥,體溫最高達39.4℃,伴心悸、乏力,以急性左心衰竭收入院。既往有高血壓病史18年,血壓最高達180/80 mmHg,規律口服諾欣妥50 mg/次,每日1次降壓。無吸煙史,無酗酒史。

入院查體:體溫36.5℃,心率104次/min,呼吸14次/min,血壓168/87 mmHg。眼周可見散在紫紅色瘀點。頸靜脈無怒張,頸部血管未聞及雜音。雙肺呼吸音粗糙,可聞及大量濕性啰音,心前區無異常隆起,心前區及各個瓣膜未觸及震顫,心律絕對不齊,聽診第一心音強弱不等。腹部平坦,肝脾肋下未觸及,無壓痛、反跳痛及肌緊張。可見雙下肢凹陷性水腫,神經系統查體陰性。入院后實驗室檢查:心肌肌鈣蛋白(Troporin-I)0.69 ng/ml,肌紅蛋白(MYO)343.3 ng/ml,肌酸激酶同工酶(CK-MB) 6.47 ng/ml,肌酸激酶(CK)528.02 U/L,腦鈉肽(NT-proBNP)26 000 pg/ml。

入院心電圖:心房顫動、右束支傳導阻滯(圖1)。心臟彩超:左室壁彌漫性運動減低;左房增大(43 mm);左室肥厚;主動脈硬化;三尖瓣重度關閉不全;左室收縮功能測值減低(EF38%);中等量心包積液(左室后壁后方9.0 mm,右房頂處5.0 mm);心律不齊。胸部CT(圖2):雙肺炎癥,建議隔期復查;心影增大,心包積液;脂肪肝。心臟核磁共振(圖3):左心房增大(前后徑約38 mm),左心室增大(舒張末期橫徑約66 mm),左室整體收縮及舒張運動彌漫性減弱(LVEF24%、EDV294 ml),延遲掃描見室間隔及其毗鄰左室前壁、下壁彌漫性強化,考慮非缺血性心肌病,其中以心肌淀粉樣變可能性最大;心包少量積液;雙側胸腔微量積液。心肌99mTc-PYP核素顯像:考慮99mTc-PYP心肌顯像陰性(1級),轉甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變(ATTR-CA)可能性較小。

圖1 入院心電圖

圖2 入院胸部CT

圖3 心臟核磁共振

該患者入院后立即給予心電監護、呼吸機輔助呼吸及對癥支持治療,密切監測其生命體征,同時靜脈予以舒張支氣管、抗感染、抗心室重構等藥物治療;給予口服呋塞米20 mg,1次/d,螺內酯20 mg,1次/d,枸櫞酸鉀顆粒1.45 g,3次/d,靜脈交替予以呋塞米及托拉塞米,密切監測液體出入量及離子變化情況,每日患者液體出量控制在2 400～4 000 ml,入量控制在1 200～2 000 ml,無明顯電解質紊亂。經過半個月的治療,患者心力衰竭癥狀較前明顯緩解,復查:NT-proBNP 8190 ng/L,胸部CT示肺部炎癥較前好轉,未見明顯離子紊亂情況。雖治療有效,但患者心力衰竭及全身多器官功能障礙原因尚不明確,因心臟核磁共振檢查提示心肌淀粉樣變可能性大,故進一步行單克隆免疫球蛋白檢測,結果顯示血清KAP輕鏈409.0(629～1350) mg/dL,LAM-輕鏈1 110.0(313～723)mg/dL(κ/λ=0.37,dFLC=70.1 mg/L),血清免疫固定電泳IgGλ型M蛋白陽性,同時完善99mTc-PYP核素顯像檢查,結果提示,考慮99mTc-PYP心肌顯像陰性(1級),ATTR-CA可能性較小。因患者年齡較大、身體一般情況較差,家屬未同意進一步行骨髓象、組織活檢、免疫組化及基因測序檢查。但結合患者臨床表現及目前已完善輔助檢查,AL-CA診斷明確,鑒于其心衰、心律失常等癥狀已得到有效控制,建議其轉入腫瘤血液科進一步行AL-CA的系統治療,以改善長期預后。

2 討論

淀粉樣變是指致淀粉樣變蛋白錯誤折疊形成反平行的β-折疊片結構,沉積在人體心臟組織中造成器官功能障礙的一組疾病的總稱[1]。目前已發現的淀粉樣蛋白有30余種,累及心臟的主要有AL-CA、ATTR-CA兩種類型,其中以AL-CA最為常見。AL-CA是一種漿細胞疾病,病理特征為骨髓漿細胞產生的單克隆免疫球蛋白輕鏈錯誤折疊形成淀粉樣蛋白,沉積于心房、心室、心肌間質、傳導系統、血管周圍等組織。與ATTR-CA相比,AL-CA發病率更高,據歐美國家報道的發病率為8～10例/百萬人年[2],我國尚無確切的發病率數據。該病多見于50歲至70歲間的老年人群,診斷的中位年齡為63歲,男性發病比例大于女性[3]。此外,AL-CA的預后不佳,死亡率也更高,有研究表明中國患者的中位總生存期僅為36.3個月[4],嚴重心臟受累的患者中位生存期不足1年,因此AL-CA的早期診治至關重要。

根據各器官受累的臨床表現可疑該病是臨床診斷的切入點。累及心臟時,AL-CA常以限制性心肌病和射血分數保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)為主要表現,淀粉樣蛋白沉積在心房、心室,使心室壁僵硬增厚、心室充盈壓升高及舒張功能受限,進一步出現心房擴大,還可導致房間隔增厚、瓣膜增厚及反流等現象。因疾病主要以舒張功能障礙為主,故左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)在疾病早期多正常,但隨著疾病進展也會逐漸出現LVEF下降,有研究認為,LVEF的下降有助于識別死亡高危患者[5]。同時,因心肌間質和傳導系統受累,心電圖常表現為低電壓、心房顫動、傳導阻滯等異常情況。因靜脈回心血量及心搏出量減少,臨床多表現為持續性低血壓。此外,當系統性病變累及全身多器官還會引起相應的臨床表現。但上述臨床表現常缺乏特異性,疾病的早期識別存在難度,臨床上常常需要依靠該病較為特異的臨床表現:舌體肥大和眶周紫癜來進一步協助診斷。舌體上淀粉樣蛋白沉積,10%～20%的病例會表現為彌漫性或結節狀腫大,側緣可見齒痕;血管壁上的淀粉樣蛋白沉積使血管脆性增加,出血傾向更大,故患者常常容易發生紫癜,尤其是眶周紫癜,俗稱“浣熊眼”或“熊貓眼”[6]。除上述檢查外,心臟核磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)檢查被認為是診斷心肌淀粉樣變(CA)的重要影像學檢查,CMR中的延遲釓增強顯像(late gadolinium enhancement,LGE)、T1-mapping成像、細胞外容積(extracellular volume,ECV)測定均可實現對心肌組織淀粉樣物質沉積及纖維化的定量分析。CA患者在LGE中的典型表現為彌漫性心內膜下或透壁性非心肌梗死模式的釓延遲強化,以及局灶性或片狀釓延遲強化,該技術診斷CA的敏感度和特異度均較高[7]。此外,CA患者初始T1時間明顯延長和ECV明顯增加也可用來診斷CA。為進一步確診CA需完善的檢查包括單克隆蛋白檢測、組織活檢、免疫組織化學分型、基因檢測技術等。單克隆免疫球蛋白檢查包括測定血清游離輕鏈及血清、尿液免疫固定電泳(IFE)檢查,其對AL-CA診斷的敏感性為99%[8-9]。若相關檢查呈陰性,常需進一步行99mTc-PYP核素顯像檢測,在定量分析系統中,使用心臟攝取率(H)與對側肺攝取率(CL)進行比較,若H/CL比值≥1.5則可診斷ATTR-CA[10],但該檢查存在假陽性可能,因此僅在單克隆蛋白陰性的前提下才可診斷ATTR-CA;若單克隆免疫球蛋白相關檢查成陽性,則應進一步行組織活檢及免疫組織化學分型等檢查以明確AL-CA診斷。通過激光顯微切割串聯質譜直接觀察到組織中的淀粉樣物質或光鏡下組織剛果紅染色陽性即意味著存在淀粉樣變,再行免疫組織化學檢查可進一步區分淀粉樣蛋白的來源,如呈現單一輕鏈陽性,即可明確診斷為AL-CA。但因其屬于侵入性有創操作,臨床并發癥發生率6%,多數患者不易接受,故常難以展開[11]。此外,在有單克隆蛋白證據的疑似AL淀粉樣變的患者中,經常需要行骨髓活檢尋找異常的漿細胞,以明確其是否繼發于其他漿細胞疾病,如多發性骨髓瘤等。

目前對AL-CA治療推薦為自體外周血干細胞移植(ASCT)、抗漿細胞治療及器官支持治療的綜合治療方案,其中以ASCT為首選。推薦在符合移植條件的初治AL型淀粉樣變性患者或在經過抗漿細胞治療后狀態改善,轉為符合移植條件的患者中及早進行ASCT治療,初診不適合移植的患者應在治療2個療程后再次評估是否符合移植條件[3]。AL-CA是一種單克隆漿細胞疾病,因此針對漿細胞的治療十分重要,旨在通過抑制異常單克隆漿細胞從而減少淀粉樣蛋白的產生,以避免器官進一步損傷。目前常用治療藥物包括蛋白酶體抑制劑、烷化劑、達雷妥尤單抗(DARA)、免疫調節劑(IMiDs)等,對于無論是否符合移植條件的患者,抗漿細胞治療一線首選方案均為硼替佐米/環磷酰胺/地塞米松(CyBorD)及達雷妥尤單抗/硼替佐米/環磷酰胺/地塞米松(D-CyBorD)方案,前瞻性Ⅲ期臨床研究ANDROMEDA的結果顯示在CyBorD基礎上聯合DARA皮下注射可使血液學緩解率及臟器緩解率明顯改善[12]。對于不適合移植的患者也可選用硼替佐米/美法侖/地塞米松(BMD)方案,而移植前后患者也建議使用硼替佐米方案誘導及維持治療。因IMiDs具有潛在的心臟和腎臟毒性,不推薦為一線用藥。烷化劑適用于有嚴重神經病變的AL型淀粉樣變性患者,常用的美法侖+地塞米松(MD)的方案,適用于不適合移植的老年患者[3]。其他治療包括使用多西環素抗淀粉樣纖維絲治療,建議在AL型淀粉樣變性患者診斷的第1年內聯合多西環素治療,可將60%的患者轉化為ASCT候選者[13]。此外,糾正心衰及心律失常及其他受累臟器的支持治療也十分重要。治療效果可通過計算血清游離輕鏈差值(dFLC)水平進行評估。

該病例中患者為老年男性,入院時以心源性肺水腫為首發表現,心率快、血壓升高,為明確心衰病因而完善相關檢查過程中發現患者心肌標志物低幅度升高,但臨床并無急性冠脈綜合征相關表現,其他實驗室檢查結果提示患者同時伴有腎功能、凝血功能異常。入院心電圖示心房顫動、右束支傳導阻滯。心臟彩超提示左心房增大、室壁增厚、LVEF減低。心臟核磁共振延遲掃描見室間隔及其毗鄰左室前壁、下壁彌漫性強化,提示可疑心肌淀粉樣變診斷。回顧病例,查體發現患者眼周散在紫癜及舌體肥大,符合AL-CA特異性臨床表現。為明確CA診斷及分型,行單克隆免疫球蛋白及99mTc-PYP核素顯像檢測,結果提示血清LAM-輕鏈升高、血清免疫固定電泳IgGλ型M蛋白陽性,而99mTc-PYP核素顯像掃描除外ARRT-CA診斷,至此,雖患者因身體情況未進一步行骨髓象、組織活檢及免疫組化檢查,但結合其臨床表現及現有影像學檢查,AL-CA診斷明確。該患者臨床表現與典型AL-CA并不完全相符,例如除舒張功能明顯下降外,該患者的LVEF也伴有下降,此外,其表現出與典型AL-CA臨床表現相悖的血壓升高現象,但基于現有影像學證據,考慮到該疾病臨床表現的多樣性,仍可以對該病作出明確診斷。

綜上,AL型淀粉樣變是一種可累及多個系統的罕見漿細胞疾病,整體預后較差。早發現、早診斷、早治療,是目前提高AL型淀粉樣變患者整體預后的關鍵。