早期乳腺癌化療期中醫辨證分型系統及判別模型的建立及應用*

李春陽,董夢婷,帕提古麗·加帕爾,江 科,盛佳鈺△

(1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院崇明分院,上海 202150;2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院,上海 200437)

輔助化療作為乳腺癌綜合治療的一種主要治療方式,可降低患者復發轉移風險、提高無病生存期,但其化療毒副反應往往使患者望而生畏。長期臨床應用發現中醫藥配合治療可以有效調節患者免疫狀態[1-2],提高化療效果,改善生活質量[3-4]。但由于化療藥物的使用,處于早期乳腺癌化療階段的患者,出現癥狀與其他時期明顯不同,其辨證分型分布特點及規律也與非早期乳腺癌化療階段患者存在不一致。為了科學、客觀、全面地分析乳腺癌化療期中醫辨證分型分布規律,本研究根據自行設計的“乳腺癌中醫證候調查表”[5],以臨床問卷形式對乳腺癌輔助化療期患者進行臨床信息采集及系統整理,通過分析乳腺癌化療期患者證型與證候間的關系,建立“乳腺癌化療期中醫辨證分型系統”,同時為加強多維的中醫證候研究的臨床應用與推廣,建立“乳腺癌化療期中醫辨證分型判別模型”,使證候研究結果以更加客觀、直接的形式呈現。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2019年12月—2021年1月期間于上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院、上海復旦大學附屬腫瘤醫院就診的乳腺惡性腫瘤行化學藥物治療的患者,共計500例,按納入排除標準,先入組訓練集(n=400)為構建乳腺癌化療期中醫辨證分型判別模型,后入組試驗集(n=100)對乳腺癌化療期證候診斷模型行臨床驗證。

1.2 診斷標準 參照《外科學》(2010年8月第2版)。結合患者的臨床表現、體格檢查、影像學檢查、病理學檢查診斷為乳腺惡性腫瘤。術后TNM分期參照美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer AJCC 2010 版);乳腺癌分子分型參照《St.Gallen 共識》(2017 版)。

1.3 篩選標準

1.3.1 納入標準 (1)女性。(2)有明確病理學診斷的乳腺癌患者。(3)已行乳腺癌相關手術切除。(4)正在接受乳腺癌相關輔助化學治療。(5)相關病史資料及檢查資料齊全。(6)已簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 (1)不能配合完成問卷調查者,包括語言困難、精神類疾病等。(2)晚期乳腺癌,已行多線化療者。(3)新輔助化療患者。

1.4 研究方法

1.4.1 樣本量估算 本研究所采用的“乳腺癌中醫證候調查表”包含中醫證候條目數為57條,多因素分析的樣本含量一般是變量數的5～10倍左右,訓練集樣本含量=證候條目數 ×(5～10)倍=57×(5～10)=285～570例;試驗集的樣本含量一般是訓練集的20%～30%左右,試驗集樣本含量=訓練集×(20%～30%)=400×(0.2～0.3)=80～120例,本研究最終納入乳腺癌化療期患者 400 例作為訓練集,100例作為驗證集,滿足樣本量要求。

1.4.2 “早期乳腺癌化療期中醫辨證分型系統”的建立 系統整理入組的乳腺癌化療期患者填寫的“乳腺癌中醫證候調查表”,通過K-means聚類分析,對400例訓練集患者進行初步聚類,通過logistic回歸分析,對初始聚類下的證候條目進行二次篩選并計算其權重系數,制定“乳腺癌化療期中醫辨證分型系統”。

1.4.3 早期乳腺癌化療期中醫辨證分型與臨床要素相關性分析 確定400例乳腺癌化療期患者的中醫辨證分型,采用 R*C 列聯表資料的χ2檢驗,將患者年齡、TNM 分期、分子分型、化療方案等臨床要素與中醫辨證分型進行相關性分析,P<0.05 表示差異有統計學意義。

1.4.4 “早期乳腺癌化療期中醫辨證分型判別模型”的建立 根據各辨證分型中癥狀對應權重系數繪制ROC曲線圖,并計算最佳診斷閾值,建立“乳腺癌化療期中醫辨證分型判別模型”,通過100例驗證集病例對該模型進行臨床診斷效能評價。

1.4.5 質量控制及數據處理 按照“乳腺癌化療期中醫證候調查表”,以患者接受輔助化療后的第二周為時間節點進行信息采集;本研究采用固定專人采集,注意避免誘導性語言,舌脈象由兩名醫師共同采集;數據采取雙人雙次分別錄入形式,減小錄入誤差;各證候要素采用二分類(0=無,1=有)進行統計,通過EpiData數據庫軟件建立相應的錄入程序,采用 SPSS 21.0 軟件對數據進行統計分析。

2 結果

2.1 納入病例中醫證候條目分布情況 對400例乳腺癌化療期患者填寫的“乳腺癌中醫證候調查表”進行信息提取,57條癥狀中出現頻率由高到低依次為:舌苔薄白221次(55.25%)、健忘219次(54.75%)、舌暗214次(53.50%)、口干214次(53.50%)等,見表1。

表1 400例乳腺癌化療期患者的證候條目分布情況(前20位)

2.2 早期乳腺癌化療期中醫辨證分型系統 將400例乳腺癌化療期患者的中醫證候變量納入聚類分析,經 K-means 聚類分析,分別聚為三類、四類、五類、六類,作為初始聚類結果;通過二項logistic回歸分析對上述初始聚類結果下的中醫證候變量進行二次篩選,保留中醫證候條目出現頻率位于前20位的中醫證候變量作為乳腺癌化療期中醫辨證分型方案主要診斷信息進行權重賦值,僅保留原始權重系數>0的中醫證候條目,納入作為早期乳腺癌化療期中醫辨證分型候選系統的診斷指標。預設辨證分型權重系數總值為50分,當某一證型中出現某一證候條目權重系數≥25時,說明該證型過分依賴此單一證候條目,該辨證分型予以剔除。最終,當聚四類時,中醫四診信息分布較為合理,比較符合臨床實際,將該分型結果作為早期乳腺癌化療期中醫辨證分型系統。根據每一癥狀所占權重值大小,考慮臨床中主癥次癥的影響,將權重值較大者作為證型判定的主要癥狀指標,由此為每一證型命名,使證型判定結果更加清晰直觀,見表2。

表2 早期乳腺癌化療期中醫辨證分型候選系統

2.3 400例乳腺癌化療期中醫辨證分型與臨床要素的相關性 根據“早期乳腺癌化療期中醫辨證分型系統”確定400例乳腺癌化療期患者的中醫辨證分型,將患者一般臨床信息與中醫辨證分型結合進行相關性分析,結果提示不同年齡階段(P=0.009)、不同TNM分期(P=0.00)、不同化療方案(P=0.041)間辨證分型差異有統計學意義,而不同分子分型(P=0.874)間辨證分型分布差異沒有統計學意義,見表3。

表3 400例乳腺癌化療期中醫辨證分型與臨床要素的相關性

2.4 早期乳腺癌化療期中醫辨證分型判別模型

2.4.1 “早期乳腺癌化療期中醫辨證分型判別模型”的建立 根據各證型對應證候條目的權重系數繪制各證型ROC曲線圖,見圖1。經ROC曲線圖結果可知,肝郁陰虛證曲線下面積為0.95;氣陰兩虛證曲線下面積為0.715;脾虛血虧證曲線下面積為0.85;氣滯血瘀證曲線下面積為0.975。ROC曲線下面積均>0.7,模型擬合度符合臨床要求,認為以此建立的模型對于目標數據有較好的預測效果;P<0.001,認為該模型差異具有統計學意義,見表4。

圖1 乳腺癌化療期中醫辨證分型下 ROC 曲線面積

表4 ROC曲線下面積

根據曲線下面積,可知 ROC 曲線圖上各點對應的敏感度、特異度及約登指數,見表5。當約登指數為最高值時,其對應的敏感度和特異度均較高,綜合四種判別模型的敏感度和特異度,取統一閾值為 22.5,約登指數最高,并建立乳腺癌化療期中醫證候診斷模型,見表6。

表5 辨證分型判別模型的敏感度、特異度、約登指數

表6 乳腺癌化療期中醫辨證分型判別模型

2.4.2 “早期乳腺癌化療期中醫辨證分型判別模型”的驗證 將100例驗證集患者代入已建立的“乳腺癌化療期中醫辨證分型判別模型”,得到模型判定下的中醫證型,同時請乳腺癌中醫專家對此100例患者進行證型判定,以專家辨證結果為金標準,計算模型辨證相對于專家辨證的敏感度、特異度及準確率,結果如下:(1)肝郁陰虛證:靈敏性:70%,特異性:91%。(2)氣陰兩虛證:靈敏性:65%,特異性:95%。(3)脾虛血虧證:靈敏性:96%,特異性:92%。(4)氣滯血瘀證:靈敏性:95%,特異性:96%;判別模型準確率:79%,見表7。

表7 乳腺癌化療期中醫辨證分型判別模型的驗證

3 小結

中醫治療講求辨證論治,根據患者證候的不同調整用藥,可提高治療效果。然而,目前乳腺癌中醫證型尚缺乏統一的診斷標準,臨床存在爭議性,一定程度上阻礙了中醫藥的臨床應用。分期辨證將患者明確劃分為不同病程階段,使辨證及治療更具有針對性[6-7],但總結近年來相關研究發現,關于乳腺癌證型研究存在分期辨證研究不均衡的現象,一些證據級別較高、規模較大的辨證分型研究主要集中于圍手術期、鞏固期及晚期患者,鮮有針對化療期患者的證型研究,使得這部分研究留有空白[8-13]。因此,建立乳腺癌化療期規范化、合理化的辨證分型標準在目前乳腺癌證候診斷中顯得十分重要。

本研究通過橫斷面調查的臨床研究方式,針對400例乳腺癌化療期患者,運用K-means聚類分析、二項logistic回歸分析,總結證型與證候間的關系,經初始聚類、二次篩選及權重賦值,將該階段患者分為四類分型,并制定“乳腺癌化療期中醫辨證分型系統”,分別為肝郁陰虛證、氣陰兩虛證、脾虛血虧證、氣滯血瘀證。該分型系統較客觀、科學地總結了乳腺癌化療期患者證型變化特征,其中以氣陰兩虛證為該階段主要證型。乳腺癌發病以本虛標實為主要特征,常見病性包括陰虛、氣虛、氣滯、血瘀等[14-15],其中尤以氣虛、陰虛為主。機體正氣不足,邪氣襲人則易發病,正如《外證醫案匯編》中提到:“正氣虛則為巖”[16],耗氣日久則易傷陰。臨床治療中,章氏[17]在遣方用藥中也強調以“益氣養陰”為主的辨證施治。中老年女性為乳腺癌高發人群,該年齡階段患者多因肝腎虧虛,腎氣不足,天癸漸竭,出現臟腑功能下降,表現為氣虛、陰虛之證[8],腰膝酸軟、潮熱、自汗、舌紅、脈沉等皆為佐證。化療中常見不良反應骨髓抑制,雖無對應中醫病名,但結合臨床經驗,諸如乏力、神疲、頭暈等均可屬于骨髓抑制這一表現。因乳腺癌患者多以虛證為主,正虛日久則耗氣傷陰,易致陰虛,終致氣陰兩虛之證。

本研究針對乳腺癌化療期患者,共建立四個證型下對應判別模型,均滿足診斷性試驗要求;檢驗模型評價的標準在于臨床應用,對判別模型進行臨床驗證,結果提示四個證型下判別模型均達到診斷試驗要求。其中肝郁陰虛證、脾虛血虧證、氣滯血瘀證靈敏性、特異性均較好;氣陰兩虛證特異性較好,但靈敏性較低,可知氣陰兩虛判定模型存在漏診可能,但誤診率較低。本研究的中醫辨證分型判別模型依據模型中的各項證候條目進行打分計算,不同的證候條目具有不同的權重,代表該證候條目對于該中醫證型的貢獻度高低。氣陰兩虛證具體為:脈沉、舌苔薄白、舌紅、潮熱、健忘、口干、面色蒼白、腰膝酸軟、自汗、面色紅潤。在證型判別過程中“脈沉”對該中醫證型貢獻度最大,占比最高。但是由于脈象的采集可能存在主觀判斷的偏差,因此以脈象作為證型判定主要依據,容易出現漏診可能,也導致了“氣陰兩虛證”在訓練集與驗證集的靈敏度均較低。

中醫證候研究的復雜性、非線性、模糊性既是證候診斷的特點,也是證候診斷規范化的難點。本研究建立的“乳腺癌化療期中醫辨證分型系統”一定程度上為乳腺癌化療期的中醫藥治療提供了參考依據,但在臨床應用與推廣方面仍有待完善。如何避免主觀因素的影響,更加客觀、快速地辨別證候與證型間的聯系,這一問題在現代醫學研究背景下,以辨證分析模型的形式獲得更好的呈現,這種數字化的判別過程對數據不存在偏見性,減少了因主觀因素而造成的判斷誤差[18]。本研究針對乳腺癌化療期患者,通過繪制ROC曲線,對癥狀變量間的潛在關系進行分析挖掘,建立“乳腺癌化療期中醫辨證分型判別模型”。在模型構建階段,通過條目賦值和診斷閾值的確定對模型的客觀性、科學性進行了科學把控;在模型驗證階段,另以100例乳腺癌化療期患者對模型進行臨床驗證,保證了模型的可靠性、可行性。整個研究過程均達到了標準化與規范化,保證了判別模型的質量。最終研究結果提示,模型驗證準確率為79%,基本符合臨床要求。

為使復雜、多維的中醫證候研究實現臨床應用與推廣,本研究將中醫與統計學、大數據結合,采用數學模型構建的方法,構建了“乳腺癌化療期中醫辨證分型判別模型”,該模型能根據評分高低客觀地判定乳腺癌化療期患者所屬辨證分型,經臨床檢驗具有較好的靈敏性和特異性,為中醫辨證分型的研究、應用與推廣提供新模式。