基于臨床-影像組學(xué)列線圖模型對局部晚期宮頸癌同步放化療后復(fù)發(fā)和無病生存率的預(yù)測價值

季中，王高波，項萬青

局部晚期宮頸癌（LACC）是預(yù)后相對較差的類型，接受同步放化療（CCRT）后仍有約1/3 的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無病生存率（DFS）明顯下降[1]。因此，探索早期預(yù)測LACC 患者CCRT 后復(fù)發(fā)和DFS 的標(biāo)志物已成為臨床研究熱點。體素內(nèi)非相干運(yùn)動擴(kuò)散加權(quán)成像（IVIM-DWI）是一種具有多b 值DWI 的雙指數(shù)模型磁共振成像技術(shù)，可準(zhǔn)確反映腫瘤組織的細(xì)胞密度和微循環(huán)灌注情況，已成功應(yīng)用于多種類型腫瘤的良惡性鑒別、術(shù)前分期、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估和預(yù)后評價[2]。放射組學(xué)是一種圖像后處理技術(shù)，可通過圖像紋理分析（TA）提取大量與腫瘤內(nèi)在異質(zhì)性、侵襲性和不可見性相關(guān)的放射組學(xué)特征，進(jìn)而揭示腫瘤的時空異質(zhì)性，識別與腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后相關(guān)的放射特征[3]。目前兩種技術(shù)在結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和預(yù)后評估中有了較好的應(yīng)用[4]，但在LACC 中的應(yīng)用研究少見。本研究旨在探討臨床因素、IVIM-DWI 參數(shù)和MRI 衍生的放射組學(xué)用于預(yù)測LACC 患者CCRT 后的局部復(fù)發(fā)和DFS，建立可視化的列線圖以指導(dǎo)臨床實踐，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2020 年1 月至2022 年1 月麗水市人民醫(yī)院確診LACC 患者并接受CCRT共152 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18 歲；（2）符合LACC 的影像學(xué)和病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（FIGO）分期為IB ～I(xiàn)VA；（3）符合CCRT 應(yīng)用指征，均康復(fù)出院；（4）順利完成IVIMDWI 和放射組學(xué)分析，圖像清晰可保存；（5）臨床和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往已接受手術(shù)切除、新輔助放化療；（2）合并其他部位原發(fā)惡性腫瘤；（3）中途自行更改用藥方案或劑量；（4）合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如肝腎功能障礙。本研究經(jīng)麗水市人民醫(yī)院科研倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 將152 例患者以2∶1 隨機(jī)分為建模集108 例與驗證集44 例，隨訪截止時間為2023年3 月，中位隨訪時間27.0 個月。以局部復(fù)發(fā)和DF S 作為終點事件。局部復(fù)發(fā)定義為CCRT 后6 個月內(nèi)腫瘤完全緩解，6 個月后CT、MRI或病理診斷為局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。DFS 定義為從腫瘤完全緩解到首次局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡或最后一次隨訪時間。

1.2.2 磁共振檢查 CCRT 前采用IVIM-DWI 測量ADC、D 和f 值，軸位T2WI 圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，得出R 評分。采用3.0T MRI掃描儀（GE Signa HDXT型，GE Healthcare，USA），配套相控陣8 通道靈敏度編碼腹部線圈。患者取仰臥位，控制呼吸節(jié)奏，掃描覆蓋整個骨盆，從髂嵴上邊緣到聯(lián)合下邊緣。常規(guī)完成軸向T1、軸向T2、軸向T2脂肪抑制、矢狀T2和軸向IVIM-DWI 掃描，各序列掃描參數(shù)見表1。其中IVIM-DWI具有10 個b值（分別為0、10、20、50、100、200、400、800、1 200、2 000 s/mm2）。對比劑為釓二胺（GE Healthcar），劑量為0.1 mmol/kg，流速為2 ml/s。

表1 MRI 各序列掃描參數(shù)

后處理：IVIM-DVI序列選取腫瘤直徑在橫截面最大的切片層面，b 值為800 s/mm2，在GEAW4.5 工作站上自動勾勒感興趣區(qū)域（ROI），必要時候進(jìn)行人工校準(zhǔn)，參考軸向T2WI，盡量避免壞死、出血和變性區(qū)域。參數(shù)測量3 次取平均值。由本院經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師獨立完成。

放射組學(xué)紋理分析：將軸位T2WI 圖像以DICOM 格式從PACS 系統(tǒng)導(dǎo)入ITK-SNAP 軟件，由高級放射科醫(yī)師逐層描繪腫瘤的ROI，并將其融合到感興趣體積（VOI）中提取三維放射組學(xué)特征。將原始圖像和VOI 導(dǎo)入AK 軟件自動生成放射組學(xué)參數(shù)。最后評估IVIM-DWI 參數(shù)和紋理分析中ROI 在觀察者間和觀察者內(nèi)的重復(fù)性，以組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）表示，ICC≥0.8 提示重復(fù)性良好[6]。

1.2.3 臨床治療和隨訪 治療方案采用體外放射治療（EBRT）+腔內(nèi)近距離放射治療（ICBT）+同時進(jìn)行含鉑化療。EBRT 分割劑量1.8 ～2.0 Gy，靶區(qū)劑量45.0 ～50.4 Gy/25 ～28 次。當(dāng)EBRT 劑量達(dá)到40.0 Gy 時，開始ICBT，總劑量為30 Gy，每天為6 Gy。化療在放射治療第1 天開始，采用30 ～40 mg/m2順鉑/奈達(dá)鉑方案，每周1 次，共5 次。

隨訪：所有患者通過門診、住院復(fù)查或電話聯(lián)系進(jìn)行長期隨訪。CCRT 后2 年內(nèi)每3 ～6 個月進(jìn)行一次隨訪，第3 年至第5 年每6 ～12 個月隨訪一次，5 年后每年隨訪一次。隨訪檢查包括病史采集、婦科檢查、液體薄層細(xì)胞學(xué)檢查、尿液和糞便常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物、胸部CT、腹盆超聲、CT 或MRI 以及其他必要的檢查。對所有患者進(jìn)行隨訪，直到出現(xiàn)復(fù)發(fā)、死亡或達(dá)到隨訪截止時間。

1.3 觀察指標(biāo) 比較患者臨床資料、IVIM-DWI 參數(shù)和放射組學(xué)評分，多因素Cox 回歸分析篩選局部復(fù)發(fā)和DFS 的危險因素，并構(gòu)建列線圖模型。臨床資料包括患者年齡、FIGO 分期、血清鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）、腫瘤最大直徑、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）、EBRT 劑量、ICBT 劑量、2 Gy 等效劑量（EQD2）、化療劑量、放療時間，根據(jù)線性二次型形式，使用10 Gy 腫瘤組織的- 計算EQD2。上述資料均來源于患者的電子病歷系統(tǒng)。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用檢驗；多因素Cox 回歸分析篩選危險因素，采用逐步后退法；采用R軟件建立列線圖模型，受試者工作曲線（ROC）計算曲線下面積（AUC），Hosmer-Lemeshow 檢驗評估模型的擬合效果。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 建模集與驗證集臨床資料比較 建模集共記錄37 例復(fù)發(fā)（34.3%，37/108）和43 例DFS（39.8%，43/108），驗證集記錄17 例復(fù)發(fā)（38.6%，17/44）和21例DFS（47.7%，21/44），建模集與驗證集臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表2。

表2 建模集與驗證集臨床資料比較

2.2 建模集中復(fù)發(fā)組間與DFS 組間臨床資料比較建模集復(fù)發(fā)組腫瘤FIGO 分期III ～I(xiàn)VA、D 和f值以及R1 評分均升高，而EBRT劑量和EQD2 均減少（均P ＜0.05）。DFS 組III ～I(xiàn)VA、LNM、ADC、D和f 值以及R2 評分均升高，而EBRT 劑量減少（均P ＜0.05），見表3。

表3 建模集中復(fù)發(fā)組間與DFS 組間臨床資料比較

2.3 LACC 患者CCRT 后復(fù)發(fā)和DFS 的危險因素分析 Cox 回歸分析顯示，EBRT 劑量、f 值和R1 評分是影響局部復(fù)發(fā)的獨立危險因素（均P ＜0.05），EBRT 劑量、f 值和R2 評分是影響DFS 的獨立危險因素（均P ＜0.05），見表4。

表4 LACC 患者CCRT 后復(fù)發(fā)和DFS 的危險因素分析

2.4 建立預(yù)測局部復(fù)發(fā)和DFS 的列線圖模型 R軟件分別建立預(yù)測復(fù)發(fā)和DFS 的列線圖模型，總分均為220 分，見圖1。以局部復(fù)發(fā)列線圖舉例說明，假如一位患者EBRT 劑量為44 Gy，對應(yīng)分值為48分；f 值為16，對應(yīng)分值為70 分；R1 評分為6，對應(yīng)分值為88 分；各項相加得到總分為206 分，對應(yīng)風(fēng)險遠(yuǎn)大于0.999，提示局部復(fù)發(fā)的概率極高。

圖1 預(yù)測LACC 患者CCRT 后局部復(fù)發(fā)和DFS 的列線圖模型

2.5 列線圖預(yù)測復(fù)發(fā)和DFS 的效能驗證 ROC 曲線顯示，列線圖預(yù)測建模集與驗證集局部復(fù)發(fā)的AUC 分別為0.902（95%CI 為0.846 ～0.953，P ＜0.05）和0.865（95%CI 為0.802 ～0.911，P ＜0.05），見圖2。列線圖預(yù)測建模集與驗證集DFS 的AUC分別為0.876（95%CI為0.821 ～0.903，P＜0.05）和0.813（95%CI 為0.775 ～0.876，P ＜0.05），均提示有較好的預(yù)測準(zhǔn)確性，見圖3。Hosmer-Lemeshow 檢驗提示列線圖預(yù)測建模集與驗證集局部復(fù)發(fā)的概率與實際發(fā)生率有較好的吻合度（=6.354、5.967，均P＞0.05）。預(yù)測DFS 的概率與實際發(fā)生率也有較好的吻合度（=8.365、7.269，均P ＞0.05）。

圖2 列線圖預(yù)測LACC 患者CCRT 后局部復(fù)發(fā)的ROC 曲線

圖3 列線圖預(yù)測LACC 患者CCRT 后DFS 的ROC 曲線

3 討論

局部復(fù)發(fā)和DFS 是影響患者生存預(yù)后的重要因素，以往研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期、LNM 和SCC-Ag 等與宮頸癌的復(fù)發(fā)密切相關(guān)[7]。本研究綜合分析了常規(guī)臨床因素、IVIM-DWI 參數(shù)和放射組學(xué)評分對預(yù)測復(fù)發(fā)和DFS 的作用，發(fā)現(xiàn)EBRT 劑量顯著減少與復(fù)發(fā)和DFS 均密切相關(guān)，且是其重要的預(yù)測指標(biāo)。有研究顯示，當(dāng)EBRT 劑量高于45.5 Gy 時，LACC的DFS 更長[8]。然而，更高劑量的EBRT 并不意味著更好的臨床療效，可能會產(chǎn)生相反的效果。IVIMDWI和放射組學(xué)在揭示腫瘤的微觀特征方面是互補(bǔ)的。IVIM-DWI 可以揭示腫瘤內(nèi)在的生物學(xué)變化，這先于常規(guī)MRI 的形態(tài)學(xué)變化，而放射組學(xué)可以揭示腫瘤的侵襲潛能[9]。

IVIM-DWI參數(shù)中的D 值主要反映腫瘤細(xì)胞的密度，f 值則主要反映腫瘤微循環(huán)灌注的比例，兩者越高提示腫瘤細(xì)胞增殖越活躍，分化越差，因此更容易復(fù)發(fā)[10]。目前已在急性髓系白血病和鼻咽癌復(fù)發(fā)患者中發(fā)現(xiàn)D 值和f 值升高的現(xiàn)象[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，接受CCRT 后復(fù)發(fā)的LACC 患者IVIM-DWI 參數(shù)中D 值和f 值明顯升高。筆者推測一方面是微循環(huán)豐富的腫瘤組織往往惡性程度更高，分化程度更低，復(fù)發(fā)的可能性更大，預(yù)后更差。另一方面，豐富的血液供應(yīng)使腫瘤細(xì)胞對放化療更敏感，更有可能出現(xiàn)隱匿性完全緩解，以后更容易復(fù)發(fā)。Li 等[13]發(fā)現(xiàn)，f值與缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1 ）表達(dá)呈正相關(guān)，HIF-1 能夠促進(jìn)組織損傷修復(fù)、腫瘤增殖和代謝以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和DFS 縮短。這提示IVIM-DWI 參數(shù)對CCRT 后宮頸癌復(fù)發(fā)和DFS具有較高的預(yù)測價值。

腫瘤復(fù)發(fā)不僅與腫瘤微環(huán)境有關(guān)，還受到異質(zhì)性的影響，不僅包括基因表達(dá)和生長環(huán)境差異產(chǎn)生的空間異質(zhì)性，還包括治療、營養(yǎng)、激素狀態(tài)等因素影響的時間異質(zhì)性[14]。因此，為了充分揭示宮頸癌的時空異質(zhì)性，本研究同時提取了CCRT 前后T2WI上腫瘤的三維放射組學(xué)特征，在預(yù)測宮頸癌分期和病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療反應(yīng)以及生存預(yù)后等方面具有潛在的應(yīng)用前景。三維紋理分析作為一種“虛擬活檢”技術(shù)，可以對整個腫瘤的空間異質(zhì)性進(jìn)行無創(chuàng)評估，而不受病理采樣的限制，并且具有更高的重復(fù)性。

本研究通過Cox 回歸分析篩選出EBRT 劑量、f 值和放射組學(xué)評分均是影響LACC 患者CCRT 后復(fù)發(fā)和DFS 的獨立危險因素。綜合上述指標(biāo)進(jìn)一步構(gòu)建列線圖模型，經(jīng)多維度驗證具有較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。列線圖的應(yīng)用將臨床因素、IVIM-DWI參數(shù)和放射組學(xué)相互補(bǔ)充，在預(yù)測宮頸癌復(fù)發(fā)和DFS 方面具有良好的應(yīng)用價值。

本研究也有存在一些局限性：（1）人工設(shè)定ROI時，測量誤差不可避免，容易將壞死、變性、出血區(qū)域劃定在內(nèi)，從而影響測量。（2）隨訪時間較短，無法評估IVIM-DWI及放射組學(xué)參數(shù)對宮頸癌CCRT 遠(yuǎn)期預(yù)后及生存的預(yù)測價值。（3）本研究為單中心回顧性分析，未來的前瞻性研究需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗證模型的準(zhǔn)確性。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 季中：實驗操作、論文撰寫；王高波、項萬青：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學(xué)分析