基于臨床常用指標的Nomogram 模型對膿毒癥患者短期預后的預測價值

戎建寧，高國生，荀凱，薛灝

膿毒癥可由任何部位的感染引起，其特征是危及生命的器官功能障礙，多認為由宿主反應失調引起[1]。膿毒癥是重癥監護室（ICU）患者的主要死亡原因，占短期死亡率的30%～50%[2]。多種生理和病理生理過程的復雜相互作用導致器官功能障礙，是膿毒癥的中心特征，同時這將導致患者多種臨床指標的改變。本研究基于重癥監護醫學信息數據庫（MIMIC）-Ⅲ的成年膿毒癥患者臨床及實驗室資料，旨在構建基于多種臨床指標的諾模圖（Nomogram）模型來預測膿毒癥患者短期死亡風險，以期更精確的幫助臨床醫生評估患者病情嚴重程度和短期預后，為個體化治療措施的制定提供循證醫學依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究為回顧性研究，所有資料均來自公開重癥監護醫學信息數據庫（MIMIC-III），該數據集由2001-2012 年美國貝斯以色列女執事醫療中心重癥監護室的近60 000 例患者的健康相關數據組成[3]。納入標準：符合歐洲重癥醫學會（ESICM）于2016 年2 月發布的膿毒癥3.0 定義和診斷標準[4]。排除標準：年齡在18 歲以下；24 h內沒有基本的實驗室檢查結果和必要嚴重程度評分；未在入院后24 h內檢測轉鐵蛋白、肌鈣蛋白、血氣分析、肝腎功能、血常規、血乳酸。

1.2 方法 由已獲得提取資料的研究人員（證書編號：42868091）進行提取。根據國際疾病分類（ICD）第九次修訂版代碼對數據庫進行相關資料的檢索和收集，最終入選首次在重癥監護室住院的膿毒癥患者1 122 例。ICU 入院后28 d 的全因死亡作為本研究的主要終點。內容包括患者性別、年齡、身高、體質量、機械通氣情況、并發癥、住院24 h 內的實驗室數據、序貫器官衰竭評分系統（SOFA）評分和28 d生存情況。實驗室數據包括陰離子間隙、白蛋白、部分凝血活酶時間、國際標準化比率、凝血酶原時間、膽紅素、葡萄糖、鉀離子、鈉離子、氯離子、白細胞計數、血紅蛋白、紅細胞壓積、血小板計數、血尿素氮和肌酐、轉鐵蛋白、肌鈣蛋白I 及乳酸。

1.3 統計方法 使用R 軟件（版本4.3.0）進行數據分析。計量數據使用Shapiro-Wilk 法檢驗，均為非正態分布，故以中位數（四分位數間距）表示，兩組比較使用秩和檢驗；計數資料采用例數（率）表示，兩組比較使用檢驗。使用最小絕對值收斂和選擇算子（LASSO）回歸篩選影響患者預后的指標，進一步使用Cox 比例風險回歸模型（簡稱Cox 回歸模型）確立與預后相關的獨立影響變量，構建Nomogram 模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并計算曲線下面積（AUC）。繪制校準曲線驗證模型的校準度，同時繪制臨床決策曲線（DCA）評價模型的臨床效用。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本特征 納入膿毒癥患者1 122 例，其中28d內死亡184 例（16.40%）（死亡組），存活938 例（83.60%）（生存組）。死亡組年齡、陰離子間隙、乳酸、膽紅素、肌酐、尿素氮、鉀和鈉離子、白細胞計數、凝血指標、心率、呼吸頻率、SOFA 評分、機械通氣率均高于生存組（均P ＜0.05），而白蛋白、紅細胞壓積、血紅蛋白、血小板計數、轉鐵蛋白、血壓和體溫均低于生存組（均P ＜0.05），見表1。

2.2 影響膿毒癥患者預后的因素 將單因素分析中P＜0.05 的24 個指標作為自變量，以膿毒癥患者預后和生存時間作為因變量，進行LASSO 回歸分析。隨著懲罰系數的變化，模型初始納入的指標的系數被壓縮，最后部分指標系數被壓縮為0（被剔除），從而避免了模型過度擬合，達到最佳影響因素選擇的效果。為尋找最佳懲罰系數，使模型性能優良且影響因素最少，經過交叉驗證，繪制偏似然偏差隨參數Log的變化圖，最優解為距離最小均方誤差一個標準差（右側縱向虛線）時對應的。根據此值篩選出13 個預測變量為轉鐵蛋白、年齡、白蛋白、膽紅素、乳酸、鉀離子、心率、收縮壓、舒張壓、呼吸頻率、體溫、SOFA 評分和機械通氣。

2.3 膿毒癥患者預后Nomogram 模型構建 將上述13 個指標進一步行Cox回歸分析，最終發現9 個指標（年齡、膽紅素、鉀離子、轉鐵蛋白、心率、體溫、舒張壓、機械通氣和SOFA 評分）為膿毒癥患者預后的獨立影響因子，見表2；將這9 個指標用于構建預測膿毒癥患者短期預后的Nomogram 模型。Nomogram 模型根據每項指標建立評分標準，進行各自評分后累計總評分（0 ～350 分），并以此估計患者的死亡風險，見圖1。

表2 膿毒癥患者28 d 死亡風險的多因素Cox 回歸分析結果

2.4 Nomogram模型和各單指標預測膿毒癥患者28d死亡風險的ROC 曲線 Nomogram 模型的AUC 為0.785（95% CI：0.746 ～0.823），顯著高于SOFA 評分（0.703（95%CI：0.660 ～0.745））以及其他各單指標（均P ＜0.05），見表3。

表3 Nomogram 模型和各單指標預測膿毒癥患者預后的ROC 曲線分析

2.5 Nomogram模型的校準度分析 通過繪制Nomogram 模型的校準曲線，發現校準圖中標準曲線（紅色）與預測曲線（灰色）貼合良好，說明諾模圖模型的校準度良好，見圖2。

圖2 Nomogram 模型預測膿毒癥患者預后的校準曲線

2.6 Nomogram 模型的臨床應用分析 DCA 決策曲線顯示，在任何閾值概率下（0 ～100%），諾模圖模型的凈收益率均高于SOFA 評分，見圖3。

圖3 Nomogram 模型預測膿毒癥患者預后的DCA 決策曲線

3 討論

膿毒癥患者的早期預后評估對治療方案的選擇具有重大的現實意義，目前SOFA、簡明急性生理功能評分系統II、急性生理學和慢性健康狀況評分II等是臨床常用的膿毒癥相關評分系統，其中SOFA評分是Sepsis3.0 診斷標準的重要組成部分。但這些評分系統存在不同程度的不足，鑒于此如何對現有評分進行改進一直是臨床研究的熱點之一。本研究通過分析多種潛在的混雜影響因素發現多種臨床常用指標與膿毒癥住院患者短期預后獨立相關。本研究結果顯示轉鐵蛋白、膽紅素、鉀離子、年齡、心率、體溫、舒張壓、機械通氣和SOFA 評分聯合構建的Nomogram 模型具有較好的預測價值，且顯著優于各單指標。

本研究發現膿毒癥患者由于嚴重的器官損害以及炎癥的存在，最終導致血清轉鐵蛋白顯著降低，且其與死亡率呈明顯負相關。此前的一項研究也發現患者入住ICU時高鐵蛋白和血清鐵水平及低轉鐵蛋白水平與低生存率有關[5]。實際上，鐵代謝參數可能是ICU 患者結局的預測指標[6-9]。鐵穩態的改變被認為是身體對入侵微生物的防御策略，但同時可能會對細胞的代謝過程產生負面影響[10-11]。故臨床上監測膿毒癥患者鐵穩態的改變具有十分重要的價值。

膽紅素通常被認為是需要排泄的脂溶性廢物。然而新的證據表明高濃度的膽紅素可以誘導炎癥、細胞凋亡和氧化應激[12]。吳夢晗等[13]發現膿毒癥患者血清膽紅素水平在疾病早期明顯升高，隨后呈下降趨勢，與病情嚴重程度呈正相關，本研究結論與之在一定程度上是吻合的。膿毒癥患者常合并急性腎臟損傷，并伴隨腎衰竭、呼吸循環系統衰竭和彌散性血管內凝血等，這些將可能導致電解質紊亂的發生。種萌等[14]發現急診ICU膿毒癥患者入院初始血鉀水平＞5.5 mmol/L，病情發展較嚴重，預后也較差，本研究觀點與之一致。

同時，本研究發現多種生理學指標，如年齡、心率、體溫、舒張壓都是膿毒癥患者預后的重要影響因素。心動過速是膿毒癥的特征表現之一；心率加快不僅減少了心室充盈，而且增加了心肌耗氧量[15]。Saxena 等[16]進行的多中心、大樣本研究證實膿毒癥患者中具有最低死亡風險的群體是進入ICU 的最初24h 內峰值溫度在38 ～39.4℃（較高體溫）的患者。舒張壓作為反映血管張力及左心室灌注壓力的可靠指標，其水平的降低與病情嚴重程度及預后息息相關[17]。

機械通氣是臨床上危重呼吸系統疾病的常用治療措施[18]，該治療措施的實施反映了膿毒癥患者病情危重。SOFA 評分在膿毒癥患者疾病嚴重程度評估中占據極為重要的地位，同時也是膿毒癥患者預后的重要評價指標[19]，評分越高預示著患者的預后不良。

綜上所述，多種臨床指標水平的改變與膿毒癥短期死亡率密切有關，基于多指標構建的Nomogram模型可為膿毒癥患者短期生存的預測提供幫助，并對其個體化的預防和治療方案的制定具有較好的指導意義。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 戎建寧、高國生：研究設計，文章撰寫及修改；荀凱：數據整理，經費支持；薛灝：統計分析