腹腔鏡前列腺根治性切除術后切緣陽性風險列線圖的建立及應用

吳益鳴，顏華卿，鄭巳年，楊遠清，李如兵

隨著我國人口老齡化進展，生活飲食習慣的改變以及前列腺特異性抗原（PSA）篩查和MRI等影像學檢查的普及，我國前列腺癌患病率近年來呈顯著上升趨勢[1]。但與歐美國家不同，我國前列腺癌患者首診時高危比例顯著高于中低危。目前，腹腔鏡下前列腺根治性切除術（LRP）和機器人輔助下前列腺根治性切除術（RARP）是我國治療局部前列腺癌的主流手術方式。但部分患者存在腫瘤切除不完整，導致出現術后切緣陽性（PSM）的情況。PSM 是術后無生化復發（BCR）、局部復發轉移的危險因素，與預后密切相關[2]。本研究回顧性分析2018 年9 月至2023 年3 月于寧波市醫療中心李惠利醫院接受LRP 的350例患者的臨床病理資料，采用多因素Logistic 回歸分析術后PSM相關獨立危險因素，構建列線圖，并根據預測模型探討PSM對術后BCR的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：（1）穿刺活檢及根治術病理均為腺癌；（2）術前MRI、ECT 骨掃描、胸部CT 均未見轉移；（3）術前未予新輔助治療；（4）病例資料完整。排除標準：（1）病理為非腺癌樣本；（2）確診時已存在轉移灶；（3）經電切確診或術前予新輔助治療；（4）病例資料缺失者。共納入350 例患者，術后定期隨訪，觀察終點為出現BCR 或至隨訪截止時間，截止日期為2023 年6 月。本研究經寧波市醫療中心李惠利醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 方法 收集患者基本資料，包括年齡、體質量指數（BMI）、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史及腹部手術史；術前資料，包括總前列腺特異性抗原（TPSA）、前列腺體積、前列腺特異性抗原密度（PSAD）、MRI 是否異常、臨床分期、危險分組、穿刺ISUP 分級、穿刺陽性針數百分比、穿刺病理有無篩狀癌及穿刺病理有無神經侵犯；術中資料，包括術中出血量。將術后病理切緣陽性患者納入陽性組（124例），切緣陰性患者納入陰性組（226 例）。

1.3 觀察指標 術后標本墨染后，經固定包埋切片后鏡下觀察墨染邊緣可見腫瘤定義為PSM；臨床分期和危險分組分別采用第8 版AJCC 腫瘤TNM 分期標準及2019 版中國泌尿外科和男科疾病診斷治療標準；病理分級依據2014 年國際泌尿病理協會（ISUP）標準；BCR 定義為術后連續兩次隨訪血清TPSA≥0.2 ng/ml 且有上升趨勢。

1.4 統計方法 采用SPSS 26.0 和R（4.2.0）軟件進行數據分析。計量資料以中位數（四分位間距）表示，符合正態分布的資料采用t檢驗或ANOVA檢驗，偏態分布的資料采用Mann-Whitney 檢驗。計數資料采用檢驗或Fisher 精確概率法。單因素分析結果中P ＜0.05 的相關因素將納入多因素Logistic 回歸分析，進行Hosmer-Lemeshow 檢驗評價回歸模型的擬合優度。構建列線圖，采用ROC 及相應AUC 評價其預測效能，繪制校準曲線評價模型，并用Bootstrap resampling 方法對預測模型進行內部驗證。根據預測模型ROC 曲線的最佳截斷值分為高、低風險組，繪制Kaplan-Meier曲線比較無進展生存時間（PFS）。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 單因素分析結果顯示兩組年齡、吸煙史、TPSA、PSAD、臨床分期、危險分組、穿刺陽性針數百分比、穿刺ISUP 分級、穿刺神經侵犯及術中出血量差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床病理特征及單因素分析

2.2 多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析結果顯示，吸煙史、穿刺陽性針數百分比、穿刺神經侵犯及術中出血量是RP術后PSM的獨立危險因素（均P ＜0.05），見表2。H-L 擬合度檢驗顯示模型擬合優度較好（=13.692，P ＞0.05）。

表2 術后切緣陽性的多因素Logistic 回歸分析

2.3 列線圖的構建及評估 將上述4 個獨立危險因素構建預測模型，繪制列線圖（封三彩圖6）和校準曲線（封三彩圖7）。校準曲線與理想曲線整體貼合度高，提示模型準確度較好。預測模型ROC 曲線下面積為0.845（95%CI：0.801 ～0.888），預測效能較高，并同時繪制各獨立危險因素的ROC 曲線，AUC 分別為0.556、0.677、0.714、0.744（封三彩圖8）。用Bootstrap resampling 法對模型進行內部驗證，進一步證明模型預測術后PSM 的預測值為0.845。

圖6 預測腹腔鏡前列腺根治性切除術后切緣陽性風險列線圖

圖7 預測模型校準曲線

圖8 預測模型ROC 曲線

2.4 Kaplan-Meier曲線的構建 依據列線圖計算每位患者評分及線性預測值。將線性預測值按ROC曲線的最佳截斷值1.2378 將患者分為高、低風險組，構建無BCR 生存曲線（封三彩圖9），組間差異有統計學意義（P ＜0.05）。

圖9 不同風險組患者無生化復發生存時間

3 討論

RP是現今局限性及局部進展型前列腺癌的首選治療。由于前列腺的解剖結構以及不同的術前臨床特征，術后PSM 仍無法避免[3]。據國內外各大中心的報道，發達國家RP術后PSM率僅為12.0%～16.3%，而國內PSM 率＞25%[4]，本研究PSM 率為35.4%，可能與納入患者首診時高危比例較高（51.7%）相關。PSM 是BCR 及預后不良的獨立危險因素，但也有研究表示PSM 與去勢抵抗性前列腺癌、前列腺癌特異性死亡率增加無關，而BCR 是前列腺癌特異性死亡率、總體死亡率及遠處轉移的獨立危險因素[5]。PSM往往需要內分泌治療或放療等進一步治療。因此，研究PSM的危險因素對手術或輔助治療策略的制定及預防術后BCR、改善預后具有重要意義。

既往研究顯示RP 術后PSM 的影響因素包括BMI、TPSA、Gleason評分、穿刺陽性針數占比、PSAD、TNM 分期等[6-7]，不同文獻報道存在差異。本研究結果顯示穿刺神經侵犯、穿刺陽性針數百分比、吸煙史及術中出血量是術后PSM 的獨立危險因素（均P ＜0.05）。與既往預測模型相比，本研究納入了穿刺神經侵犯這一指標，預測效能較高（AUC為0.845），校準曲線也顯示了較好的校準和識別能力。并且根據預測模型區分術后PSM 高低風險組繪制的生存曲線顯示PSM 高風險與術后BCR 相關（P ＜0.05）。

前列腺癌神經侵犯在術前無法通過MRI等檢查發現，既往預測模型極少將該因素納入分析。神經侵犯提示腫瘤侵入神經，是前列腺癌細胞通過后部腺體的神經叢轉移擴散至前列腺以外部位的途徑[8]。Kang[9]等研究顯示，出現神經侵犯的患者往往合并較高的病理Gleason 評分、較晚的臨床病理分期、腫瘤包膜外侵犯傾向及精囊侵犯，是術后出現PSM 及BCR 的危險因素。Ayala 等[10]在人體組織中證實前列腺癌出現神經侵犯后，癌細胞將出現增值活性明顯上升且凋亡率降低的現象。一項Meta 分析也證實穿刺神經侵犯是RP 術后PSM 的預測指標[11]。本研究結果與上述研究相符，穿刺病理神經侵犯患者術后出現PSM 的風險增加約4.3 倍。

本院患者穿刺活檢前常規進行3.0T MRI 評估并采用系統聯合靶向穿刺策略。不同患者穿刺針數不同，因此將陽性針數百分比作為變量納入回歸分析更有意義，間接反映腫瘤的體積和負荷情況。百分比越高則提示腫瘤體積越大，腫瘤突破包膜的概率越大，術后出現PSM 概率也越高。

既往研究表明吸煙與Gleason 評分、淋巴結陽性、前列腺癌死亡率及腫瘤復發轉移密切相關[12]，并且已有研究證實吸煙是前列腺癌術后多灶切緣陽性的危險因素[13]。吸煙促進疾病進展的機制可能包括：（1）血漿睪酮水平上升；（2）煙草及尼古丁等致癌物影響腫瘤生物學進展；（3）促進腫瘤DNA 甲基化使腫瘤進展加快[12]。同時有研究顯示[14]，吸煙患者術后BCR 風險顯著上升，且吸煙時間及吸煙量與BCR 顯著相關。

文獻報道PSM與術者的操作及經驗、手術方式的選擇相關[15]。出于最大程度地保留患者勃起功能及尿控等考慮，越來越多的外科醫生傾向于保留前列腺后外側的血管神經束或選擇筋膜內前列腺癌根治性切除術，導致術中出血量增多，增加術后PSM的風險。Wang等[16]研究發現前列腺尖部區域為PSM最常見部位?？赡芘c前列腺尖部缺乏包膜，且緊鄰背靜脈復合體，相較其他部位更易出血，同時為了避免尿失禁而保留較長的尿道相關。

BCR 是腫瘤復發轉移的前兆，通常提示預后不佳。本研究將PSM 的4 個獨立危險因素按列線圖分別賦值并計算總分，根據最佳截斷值將患者分為PSM 高、低風險組。兩組中位PFS 存在明顯差異（P＜0.05），進一步證實術前應綜合考慮上述獨立危險因素，對術前預測高PSM風險的患者應制定詳細的手術計劃，提高手術精準度以改善預后。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 吳益鳴：論文撰寫、統計分析；顏華卿、鄭巳年：數據收集整理；楊遠清、李如兵：研究指導，論文修改