氯氮平治療中斷后再次恢復(fù)治療的影響因素研究

孫義臣，曹江，鐘蓉

氯氮平在改善精神分裂癥癥狀方面明顯優(yōu)于其他抗精神病藥物，而且還能明顯降低患者住院率、自殘自殺率及病死率等[1]。但氯氮平治療中斷在臨床中是一種常見現(xiàn)象，占20%～60%[2-3]。John 等[4]報道氯氮平治療中斷率高達(dá)69.60%，而且大部分發(fā)生在治療早期，對藥物療效造成了極大影響。導(dǎo)致氯氮平治療中斷的原因主要為患者不依從以及藥物帶來的不良反應(yīng)等。目前尚無確切證據(jù)表明精神分裂癥氯氮平治療中斷后，改用其他抗精神病藥物替代的有效性；因此在多數(shù)情況下，停藥后重新開始氯氮平治療可能是最安全、最有效的治療手段[5]。本研究圍繞首次采用氯氮平治療中斷后，再次恢復(fù)治療情況及影響因素展開分析，以供臨床借鑒，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2018 年1 月至2022 年12 月麗水市第二人民醫(yī)院收治的氯氮平治療中斷的308 例精神分裂癥患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次采用氯氮平治療；（2）年齡≥18 歲；（3）性別、年齡、文化程度等數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因死亡而中斷氯氮平治療者；（2）中斷氯氮平治療后因死亡、失訪等原因無法對后續(xù)重新治療進(jìn)行追蹤者；（3）合并惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病；（4）治療期間不遵循醫(yī)囑突然增加或減少用藥劑量者。

1.2 方法 收集患者年齡、性別、文化程度、體質(zhì)量指數(shù)、合并癥、吸煙情況、精神病家族史、精神分裂癥病程、抗精神病藥物過敏史、治療中斷前處方中的氯氮平劑量、治療中斷前氯氮平服用時間、白細(xì)胞計數(shù)以及中性粒細(xì)胞計數(shù)等；記錄氯氮平治療中斷原因，包含治療不依從、不良反應(yīng)[包含血液系統(tǒng)反應(yīng)（白細(xì)胞計數(shù)＜2.0×109/L、中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1.0×109/L）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、不明原因呼吸困難、呼吸急促等]、療效不足、原因不明（指的是病歷數(shù)據(jù)中未記錄治療中斷原因）；收集與分析入選患者在首次使用氯氮平治療中斷后再次恢復(fù)治療情況（再次遵醫(yī)囑服用氯氮平且持續(xù)治療時間≥4 周判定為恢復(fù)）[6]。

1.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，計數(shù)資料采用例（%）表示，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或M（P25，P75）表示，患者首次使用氯氮平治療中斷后重新開始治療情況采用Kaplan-Meier 法分析；采用單因素Cox 回歸和多因素Cox 回歸分析氯氮平治療中斷后再次恢復(fù)治療的影響因素。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 308 例患者中男210 例，女98 例；年齡30 ～70 歲，平均（43.7±12.0）歲；文化程度：初中及以下78 例，高中或中專93 例，大專及以上137例；體質(zhì)量指數(shù)19.21 ～24.17 kg/m2，平均（22.69±3.88）kg/m2；糖尿病22 例，高血壓36 例，心臟病14例，吸煙51 例；有精神病家族史62 例；精神分裂癥病程3 ～30 年，中位數(shù)6.0 年；有抗精神病藥物過敏史26 例。

2.2 氯氮平治療中斷后再次恢復(fù)治療情況 截至2023 年5 月，中位隨訪時間12 個月（5 ～45 個月），恢復(fù)氯氮平治療138 例，占44.81%（138/308）。其中，中斷后1個月內(nèi)恢復(fù)氯氮平治療71例，占51.45%（71/138）；中斷后12 個月內(nèi)恢復(fù)氯氮平治療113 例，占81.88%（113/138）；再次恢復(fù)治療情況見圖1。此外，恢復(fù)氯氮平治療的138 例患者中，有62 例（占44.93%）至隨訪截止時一直服用氯氮平治療。

圖1 氯氮平治療中斷后再次恢復(fù)治療的Kaplan-Meier 曲線

2.3 氯氮平治療中斷后再次恢復(fù)治療的單因素分析氯氮平治療中斷后再次恢復(fù)治療的影響因素包含年齡、有抗精神病藥物過敏史、近1個月氯氮平劑量、治療中斷前氯氮平服用時間及中斷氯氮平治療原因?yàn)椴涣挤磻?yīng)（均P ＜0.05），見表1。

2.4 氯氮平治療中斷后再次恢復(fù)治療的多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Cox回歸模型，結(jié)果提示：氯氮平治療中斷后再次恢復(fù)治療的獨(dú)立影響因素為年齡≥50 歲、近1 個月氯氮平劑量≥215 mg/d、治療中斷前氯氮平服用時間≥10 個月以及氯氮平治療中斷原因?yàn)椴涣挤磻?yīng)（均P ＜0.05），見表2。

表2 多因素Cox 回歸分析

3 討論

John等[7]研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平治療中斷后再次恢復(fù)治療率為45.20%。本研究308 例氯氮平治療中斷的精神分裂癥患者中，恢復(fù)氯氮平治療者占44.81%。另外，本研究恢復(fù)氯氮平治療患者中，中斷后1 個月內(nèi)恢復(fù)治療者占51.45%；中斷后12 個月內(nèi)恢復(fù)治療者占81.88%。這說明一半的患者在氯氮平治療中斷后1 個月內(nèi)再次恢復(fù)治療，但隨訪截止時仍未恢復(fù)氯氮平治療者占比較高。

國外研究表明，氯氮平治療中斷后年齡越大者越不容易再次恢復(fù)治療[8]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡≥50 歲者再次恢復(fù)治療的可能性降低（HR= 2.765，95%CI 2.561 ～2.983）。這可能與患者身體組織和生理功能逐漸退化有關(guān)，而且年齡越大越容易合并各種慢性疾病，影響用藥安全。有研究報道相對于青年患者，中老年患者更容易因?yàn)橹行粤＜?xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥而導(dǎo)致氯氮平治療中斷[9]。因此年齡越大的患者氯氮平治療中斷后用藥情況更加復(fù)雜，進(jìn)而影響氯氮平的再次恢復(fù)用藥。

氯氮平用藥劑量充足是保證療效的前提，氯氮平常用治療劑量為200 ～400 mg/d[10]。從長期來看，在氯氮平用藥說明書推薦的劑量范圍內(nèi)接受更高劑量治療，可能更容易體驗(yàn)到最佳劑量下的治療反應(yīng)，對氯氮平治療中斷后重新恢復(fù)治療有積極影響[7]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，近1 個月氯氮平劑量≥215 mg/d者再次恢復(fù)治療的可能性增高（HR=0.356，95%CI 0.193 ～0.653）。

精神分裂癥應(yīng)盡早使用氯氮平治療是目前的共識，但在臨床實(shí)踐中氯氮平開始治療時間往往會因各種原因被推遲[4]。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，治療中斷前氯氮平服用時間≥10 個月者再次恢復(fù)治療的可能性增高（HR=0.361，95%CI 0.237 ～0.548）。原因可能為能夠長期維持服用氯氮平的患者，通常已切身體驗(yàn)到氯氮平對自身疾病的治療效果，因此更加樂意在治療中斷后重新考慮使用氯氮平。

中斷氯氮平治療的原因多為患者不依從或依從性低，而藥物不良反應(yīng)也是值得關(guān)注的原因[11-12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中斷氯氮平治療原因?yàn)椴涣挤磻?yīng)者再次恢復(fù)治療的可能性比不依從者降低（HR=2.368，95%CI 1.973 ～2.839）。分析原因可能在于患者依從性可通過用藥健康教育等手段增強(qiáng)，促使其再次堅(jiān)持使用氯氮平治療；但若中斷治療原因?yàn)椴涣挤磻?yīng)，醫(yī)生及患者可能更不愿意重新考慮使用氯氮平治療，特別是停藥原因?yàn)榘准?xì)胞計數(shù)＜2.0×109/L或中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1.0×109/L時，通常禁止重新用藥，進(jìn)而導(dǎo)致出現(xiàn)用藥不良反應(yīng)中斷治療后再次恢復(fù)治療的可能性降低。

綜上所述，氯氮平治療中斷后，年齡≥50 歲、氯氮平治療中斷原因?yàn)椴涣挤磻?yīng)者再次恢復(fù)治療的可能性低，近1 個月氯氮平劑量≥215 mg/d、治療中斷前氯氮平服用時間≥10 個月再次恢復(fù)治療的可能性更高，臨床中應(yīng)予以關(guān)注。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突