西那卡塞聯(lián)合碳酸鈣片對(duì)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者鈣磷代謝水平的影響

梁芳

尿毒癥是慢性腎衰竭的終末期，可導(dǎo)致腎小管萎縮，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，威脅患者生命。維持性血液透析（MHD）是尿毒癥患者的主要治療手段，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但并發(fā)癥較多，其中以繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）、鈣磷代謝、血管鈣化等多見(jiàn)，影響治療效果[1]。碳酸鈣片可有效提升血鈣水平，糾正鈣磷代謝紊亂，臨床應(yīng)用較為廣泛[2]。西那卡塞是人體擬鈣劑，可有效激活甲狀旁腺中的鈣受體，抑制全段甲狀旁腺激素（iPTH）分泌，進(jìn)而治療SHPT[3]。有研究顯示，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）/Klotho軸在鈣磷代謝紊亂的病理機(jī)制中發(fā)揮了重要作用[4]。鑒于此，本研究探討西那卡塞聯(lián)合碳酸鈣片對(duì)尿毒癥SHPT 患者鈣磷代謝、FGF23、Klotho 水平及血管鈣化的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年12 月至2022 年6 月在海寧市中心醫(yī)院接受治療的60 例尿毒癥SHPT患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和研究組，各30 例。對(duì)照組男18 例，女12 例；年齡42 ～73 歲，平均（55.1±4.7）歲；原發(fā)疾病：糖尿病腎病7 例，高血壓腎病8 例，慢性腎小球腎炎12 例，其他3 例；透析時(shí)間8 ～39 個(gè)月，平均（25.39±2.77）個(gè)月；平均體質(zhì)量指數(shù)（24.28±2.61）kg/m2。研究組男17 例，女13 例；年齡44 ～76 歲，平均（54.7±5.0）歲；原發(fā)疾病：糖尿病腎病8 例，高血壓腎病6 例，慢性腎小球腎炎13 例，其他3 例；透析時(shí)間9 ～37 個(gè)月，平均（25.24±2.69）個(gè)月；平均體質(zhì)量指數(shù)（24.07±2.32）kg/m2。兩組上述資料均衡性較好（均P ＞0.05）。本研究已獲得海寧市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開(kāi)展（審批編號(hào)：QTLCKYXM003），所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合尿毒癥[5]和SHPT[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者知情同意，依從性良好；（3）年齡40 ～80 歲；（4）規(guī)律透析時(shí)間＞6 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)西那卡塞、碳酸鈣片等藥物過(guò)敏；（2）預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜12 個(gè)月；（3）合并惡性腫瘤、嚴(yán)重感染及精神疾病；（4）合并骨營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重骨痛及嚴(yán)重高鈣血癥；（5）入組前1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物。

1.3 方法 所有患者均接受碳酸氫鹽透析液血液透析治療，鈣濃度為1.5mmol/L，鈉濃度為140 mmol/L，透析液流量為500 ml/min，血流量為200 ～280 ml/min，每次透析4 h，透析頻率為3 次/周，透析期間均進(jìn)行低磷飲食。對(duì)照組另采用碳酸鈣片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022365）口服治療，0.8 g/次，3 次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合西那卡塞（北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213248）口服治療，初始劑量25 mg/次，1 次/d，之后根據(jù)患者病情變化調(diào)整劑量，最大劑量不超過(guò)75mg。兩組均治療6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）鈣磷代謝水平：分別于治療前、治療6 個(gè)月后采集空腹靜脈血6 ml，離心采取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血磷、血鈣水平。（2）全段甲狀旁腺激素（iPTH）、甲狀旁腺體積：分別于治療前、治療6 個(gè)月后采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)iPTH 水平，采用頸部B 超檢查計(jì)算甲狀旁腺體積。（3）FGF23、Klotho 水平：分別于治療前、治療6 個(gè)月后采用ELISA 雙抗體夾心法檢測(cè)血清FGF23、Klotho水平。（4）血管鈣化：分別于治療前、治療6 個(gè)月后采用多層螺旋CT 檢查冠狀動(dòng)脈鈣化情況，采用冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分（CAC）進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高鈣化越嚴(yán)重；采用頸動(dòng)脈B超檢查頸動(dòng)脈鈣化情況，采用頸動(dòng)脈斑塊評(píng)分（Grouse）進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高鈣化越嚴(yán)重；采用腰椎側(cè)位X 線對(duì)腹主動(dòng)脈鈣化情況進(jìn)行檢查，采用腹主動(dòng)脈鈣化積分（AAC）進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高鈣化越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鈣磷代謝水平 治療前，兩組鈣磷代謝水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療6 個(gè)月后，兩組血磷均下降，而血鈣均上升，且研究組血磷比對(duì)照組低，而血鈣比對(duì)照組高（均P ＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組鈣磷代謝水平比較 mmol/L

2.2 iPTH、甲狀旁腺體積 治療前，兩組iPTH、甲狀旁腺體積差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）；治療6 個(gè)月后，兩組iPTH、甲狀旁腺體積均下降，且研究組比對(duì)照組低（均P ＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組iPTH、甲狀旁腺體積比較

2.3 血清FGF23、Klotho 水平 治療前，兩組血清FGF23、Klotho 水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）；治療6 個(gè)月后，兩組血清FGF23 水平均下降，而血清Klotho水平均上升，且研究組血清FGF23 水平比對(duì)照組低，而血清Klotho水平比對(duì)照組高（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組血清FGF23、Klotho 水平比較

2.4 血管鈣化 治療前，兩組CAC、Grouse、AAC評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）；治療6 個(gè)月后，兩組CAC、Grouse、AAC 評(píng)分均上升，但研究組均比對(duì)照組低（P ＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組血管鈣化比較 分

3 討論

SHPT 是尿毒癥MHD 患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，主要臨床表現(xiàn)為甲狀旁腺體積增大、iPTH 分泌過(guò)度、鈣磷等礦物質(zhì)代謝異常，若未及時(shí)進(jìn)行治療，可誘發(fā)血管鈣化，增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響患者預(yù)后。目前，臨床對(duì)于SHPT 的治療重點(diǎn)在于糾正鈣磷代謝紊亂，降低iPTH 水平，防止甲狀旁腺組織增生[7]。主要治療措施包括充分透析、低磷飲食、使用磷結(jié)合劑等，雖然可在一定程度上改善臨床癥狀，但對(duì)于血管鈣化、鈣磷代謝紊亂等治療效果不佳。因此，如何有效治療SHPT 是臨床研究的熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，治療6 個(gè)月后，研究組血磷、iPTH、甲狀旁腺體積、CAC、Grouse、AAC 評(píng)分均低于對(duì)照組，而血鈣比高于對(duì)照組（均P ＜0.05）。韓媛媛等[8]研究發(fā)現(xiàn)，西那卡塞聯(lián)合碳酸司維拉姆可調(diào)節(jié)血液透析并發(fā)SHPT患者鈣磷代謝，降低非致死性心血管事件發(fā)生率，本研究與之基本一致。這提示西那卡塞聯(lián)合碳酸鈣片可有效改善尿毒癥SHPT 患者鈣磷代謝水平，縮小甲狀旁腺體積，降低iPTH 水平，抑制血管鈣化。分析原因在于：碳酸鈣片可有效降低患者血磷濃度，并提升血鈣濃度，進(jìn)而糾正鈣磷代謝紊亂。作為一種人體擬鈣劑，西那卡塞可通過(guò)激活甲狀旁腺中的鈣受體，發(fā)揮抑制iPTH 分泌的作用[9]。同時(shí)，西那卡塞可有效提高鈣離子敏感受體（CaSR）數(shù)量，增強(qiáng)維生素D 表達(dá)，提高鈣離子對(duì)iPTH 分泌及合成的抑制作用。此外，西那卡塞可有效提升血管內(nèi)膜中CaSR 數(shù)量，并作用于血管平滑肌細(xì)胞，增強(qiáng)該細(xì)胞代謝活性，進(jìn)而抑制血管鈣化進(jìn)程。

研究發(fā)現(xiàn)，血清FGF23、Klotho在尿毒癥并發(fā)癥鈣磷代謝紊亂密切相關(guān)[4]。FGF23 是一種由骨細(xì)胞產(chǎn)生的分泌性蛋白質(zhì)，可通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟對(duì)磷的重吸收，發(fā)揮維持血磷穩(wěn)態(tài)的作用。當(dāng)FGF23 水平上升，機(jī)體血磷濃度升高，誘發(fā)高磷血癥。Klotho 是一種跨膜蛋白，主要表達(dá)于腎遠(yuǎn)曲小管、甲狀旁腺中，可作為FGF23 的輔助因子參與磷的調(diào)節(jié)。當(dāng)Klotho 表達(dá)升高，可有效減少患者尿蛋白的排出，抑制腎功能降低，糾正鈣磷失衡。本研究結(jié)果顯示，治療6 個(gè)月后，兩組血清FGF23 水平均下降，血清Klotho水平均上升，且研究組血清FGF23水平低于對(duì)照組，而血清Klotho水平高于對(duì)照組（均P ＜0.05）。這說(shuō)明西那卡塞聯(lián)合碳酸鈣片可通過(guò)調(diào)節(jié)血清FGF23、Klotho 水平，糾正患者鈣磷代謝紊亂，促進(jìn)患者身體康復(fù)。

綜上所述，西那卡塞聯(lián)合碳酸鈣片可有效改善尿毒癥SHPT 患者鈣磷代謝水平，縮小甲狀旁腺體積，降低iPTH 水平，調(diào)節(jié)血清FGF23、Klotho 水平，抑制血管鈣化。

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