濕熱困脾型 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的危險因素

祁月英，王 笑，季 璇，武慧敏，吳 進，張忠勇*

（1.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061001；2.河北中醫(yī)學院研究生院，石家莊 050000；3.承德醫(yī)學院研究生院，河北 承德 067050）

有研究報道，2010 年我國成年2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）發(fā)生率接近12%，其中超過60%合并非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）[1]。NAFLD 已成為全球慢性肝病和肝酶異常的重要病因，并呈年輕化趨勢，作為肝病大國，NAFLD 在我國是僅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病[2-4]。作為一種應激性肝臟損傷，NAFLD 發(fā)病與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感緊密相關(guān)。近年來，隨著人民生活水平的提高，生活習慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，IR 及其相關(guān)的多元代謝綜合征的高發(fā)，對于T2DM 患者肝內(nèi)脂肪沉積也可通過增加肝臟的IR來影響肝糖的輸出，加重糖代謝紊亂，引發(fā)惡性循環(huán)[5-8]。從中醫(yī)學角度，T2DM 屬于消渴范疇，病機在于脾氣虧虛，痰瘀阻滯，以脾氣虛弱為先導，陰虛燥熱，灼傷陰液，肝失條達，脾胃受損后聚痰濕，痰、濕和瘀互結(jié)致病，痰濕日久堵塞氣機，并發(fā)NAFLD，因此T2DM 合并NAFLD 多見濕熱困脾證型。本研究旨在通過對濕熱困脾型T2DM 合并NAFLD 患者與體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、肝功能、胰島素抵抗、血脂、血糖、肝臟瞬時彈性成像等的關(guān)系分析，以期更好指導臨床治療和預防。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科或脾胃肝病科門診或病在2018 年6 月－2020 年5 月收治的300 例濕熱困脾型T2DM 患者作為研究對象。按是否合并脂肪肝，將患者分為合并脂肪肝組和非脂肪肝組，各150 例。合并脂肪肝組中，男75 例，女75 例；平均年齡（56.35±13.40）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（29.84±2.65）kg/m2；平均病程（10.68±2.68） 年；IR（7.09±2.52）。非脂肪肝組中，男80 例，女70 例；平均年齡（55.80±12.84）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（26.68±2.85）kg/m2；平均病程（10.98±2.77）年；IR（6.25±2.62）。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究獲得河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學T2DM 診斷 T2DM 符合2010 年美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）制定的T2DM 的診斷標準；NAFLD 符合2010 年中華醫(yī)學會肝病學會制定的NAFLD 診斷標準。

1.3 中醫(yī)分型診斷標準 濕熱困脾證型符合中華中醫(yī)藥學會于2007 年頒布的《糖尿病中醫(yī)防治指南》，即在胸脘腹脹、頭身困重、體型肥胖、口中黏膩、小便黃赤、大便不爽、脈滑而數(shù)、舌質(zhì)紅苔黃膩等，中醫(yī)證候積分≥20 分。

1.4 納入、排除、脫落及剔除標準

1.4.1 納入標準 1）符合T2DM 的西醫(yī)診斷標準，符合濕熱困脾證型的診斷標準；2）年齡18 ～65 歲；3）患者或家屬依從性良好，了解本研究的目的、過程及臨床意義，并簽署知情同意書者。

1.4.2 排除標準 1）年齡＜18 歲，或年齡＞65 歲；2）酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病、慢性丙型肝炎等導致的肝病；3）入組前1個月內(nèi)應用胰島素及保肝降酶藥物治療者；4）合并泌尿、呼吸、心血管、造血等原發(fā)性疾病；5）合并糖尿病急性并發(fā)癥者；6）神經(jīng)或精神存在異常者；7）藥物（乙胺碘呋酮、他莫昔芬、甲氨蝶呤、丙戊酸鈉、糖皮質(zhì)激素等）、β 脂蛋白缺乏血癥、炎癥性腸病、全胃腸外營養(yǎng)、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征及一些與IR 相關(guān)的綜合征等導致的脂肪肝；8）中醫(yī)辨證分型不符合濕熱困脾證型；9）妊娠或哺乳期婦女。

1.4.3 脫落標準 試驗期間發(fā)生嚴重不良反應/事件者；撤回知情同意書。

1.4.4 剔除標準 試驗期間未按規(guī)定方案進行治療者。

1.5 觀察指標 所有受試對象均進行肝瞬時彈性成像檢測記錄脂肪衰減參數(shù)（FAI），符合NAFLD 納入合并脂肪肝組，不符合NAFLD 納入非脂肪肝組；測量身高、體質(zhì)量，計算BMI，檢測空腹外周血的ALT、AST、HDL-C、TC、LDL-C、FINS、GGT、ALP、SUA、TG、FC-P、FBG、IR 等。

1.6 統(tǒng)計學方法 收集數(shù)據(jù)，對數(shù)據(jù)采用 SPSS 17.0處理。如肝臟瞬時彈性成像、肝功能相關(guān)生化等計量資料，以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較以獨立樣本t檢驗，如性別比等計數(shù)資料，以例數(shù)表示，比較以卡方檢驗，檢驗水平α = 0.05，以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組肝臟瞬時彈性成像比較 見表1。

表1 2 組肝臟瞬時彈性成像比較（± s，n = 150）

表1 2 組肝臟瞬時彈性成像比較（± s，n = 150）

注：與非脂肪肝組比較，# P ＜0.05

組別 肝硬度/kPa 脾硬度/kPa 門靜脈內(nèi)徑/cm 脾臟厚度/cm合并脂肪肝組 26.86±3.06# 58.98±8.34# 1.76±0.28 5.87±0.88#非脂肪肝組 26.01±3.12 56.87±8.56 1.75±0.16 5.63±0.72

2.2 2 組肝功能相關(guān)生化指標含量比較 見表2。

表2 2 組肝功能相關(guān)生化指標含量比較（± s，n = 150）

表2 2 組肝功能相關(guān)生化指標含量比較（± s，n = 150）

注：與非脂肪肝組比較，# P ＜0.05

組別 ALT/（IU/L） GGT/（IU/L） AST/（IU/L） ALP/（IU/L） SUA/（μmol/L） TG/（mmol/L）合并脂肪肝組 30.45±10.56 28.32±3.76# 23.68±8.88 134.98±50.87# 300.84±50.87# 3.65±1.89#非脂肪肝組 28.76±10.87 27.46±2.86 22.23±8.67 120.36±58.24 286.65±56.98 3.25±0.98組別 HDL-C/（mmol/L） TC/（mmol/L） LDL-C/（mmol/L） FINS/（μIU/mL） FBG/（mmol/L） FC-P/（ng/L）合并脂肪肝組 0.92±0.24# 5.87±1.56# 2.22±0.87# 15.98±3.96# 9.98±2.87# 3.65±1.92非脂肪肝組 1.08±0.87 5.46±1.25 2.03±0.65 17.05±3.85 9.16±2.97 3.23±1.84

2.3 影響濕熱困脾型2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的多因素分析 見表3。

表3 影響濕熱困脾型2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的多因素分析

3 討論

T2DM 合并NAFLD 是臨床常見病，超過80%的T2DM 患者合并NAFLD，其中NAFLD 包括一系列疾病，從單純性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎，纖維化程度增加導致肝硬化[9]。T2DM 屬于中醫(yī)消渴范疇，其基本病機為本虛證，不少學者認為，肝失疏泄，脾不健運，腎精不足，濕熱內(nèi)結(jié)，瘀血阻滯，最終形成痰濕瘀滯，肝脈受阻，形成脂肪肝，因此濕熱困脾型是T2DM 合并NAFLD 的常見中醫(yī)證型[10-11]。

報道顯示，高BMI 是正常BMI 患有T2DM 合并NAFLD 的5 倍[12-13]。中醫(yī)學認為T2DM 患者肥胖常伴脾氣虛弱，運化失司，物未能運化而成濕成痰，造成肝失疏泄，肝脾互相影響，痰濕停滯于肝，即T2DM多屬濕熱困脾證型，隨著肝臟內(nèi)逐漸堆積脂肪，繼而形成脂肪肝，由此，T2DM 合并NAFLD 是肝失疏泄和脾失健運的病理產(chǎn)物[14-15]。在本研究中，合并脂肪肝組患者的BMI 顯著高于非脂肪肝組，差別存在統(tǒng)計學意義，相關(guān)分析亦顯示，BMI 為NAFLD 的獨立危險因素[16]，肥胖人群中濕熱困脾型的發(fā)生率超過70%，也是肥胖人常見易感病癥發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)，由此提示BMI 升高是濕熱困脾型T2DM 合并NAFLD的重要推動因素，促進了T2DM向NAFLD發(fā)生與發(fā)展。

T2DM 和NAFLD 之間存在雙向相互作用，如T2DM 患者存在IR，血糖控制較差，胰島素對脂解作用的抑制作用減弱，游離脂肪酸的釋放增加，加速肝細胞對TG 的攝取和合成，同時由于脂蛋白脂肪酶活性減弱，TG 分解減少，一旦TG 的形成超過肝臟轉(zhuǎn)運TG的能力，臨床上表現(xiàn)為肝臟脂肪堆積和脂肪肝形成，促進NAFLD發(fā)生，肝臟脂肪堆積進一步影響糖脂代謝，反饋性地提高IR，從而形成惡性循環(huán)[17-18]，因此較高的IR 與NAFLD 的發(fā)病機制密切相關(guān)。

本研究中，合并脂肪肝組患者GGT、ALP、SUA、TG、TC、LDL-C、FBG 顯著高于非脂肪肝組，HDL-C、FINS 顯著低于非脂肪肝組。NAFLD 導致的肝硬化患者容易出現(xiàn)門脈高壓、食管胃底靜脈曲張等并發(fā)癥[19]。門脈高壓可使肝臟充血、腫脹、彈性改變，慢性肝炎患者的肝組織通過纖維增生進行修復，使肝臟硬度增加，因此肝臟硬度的測量可以在一定程度上反映門靜脈高壓的水平，有助于判斷疾病的嚴重程度[20-21]。但經(jīng)Logistic分析，上述生化指標和肝臟瞬時彈性成像指標在T2DM 合并NAFLD 的“貢獻”并未顯出統(tǒng)計學意義，是否與上述指標的權(quán)重相對較低或納入例數(shù)較小有關(guān)，仍有待進一步分析。

綜上所述，BMI 和IR 是濕熱困脾型T2DM 合并NAFLD 患者的主要危險因素，對于這類證型的患者，臨床治療時應重視辨證施治。