重癥急性胰腺炎的診斷及治療研究進展

王鵬閣,陳 望,秦 強,何 松,孫鐵為

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院普通外科,黑龍江 哈爾濱,150001)

急性胰腺炎是一種不可預測且可能致命的疾病。約20%的患者可發展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),SAP進展迅速且病情兇險,常伴有胰腺或胰腺周圍組織壞死或器官衰竭,或兩者兼有,死亡率高達20%～40%,預后較差[1]。因此正確區分急性胰腺炎的類型尤為重要,SAP一直是臨床診治的巨大挑戰,近十年,各國家的學者們對SAP診治的研究逐漸加深,其治療已向多學科、個性化、微創化發展。盡管在治療與重癥監護方面得到了改進,但SAP仍與高死亡率相關。本文現就SAP診治研究的進展作一綜述。

1 診 斷

1992年《亞特蘭大分類標準》(以下簡稱OAC)[2]將急性胰腺炎出現假性囊腫、膿腫或壞死等局部并發癥或伴有臟器功能障礙者,或兩者兼有作為診斷SAP的標準。同時將出現腹膜刺激征、腹水及腸鳴音減弱,出現臍周皮下瘀斑征(Cullen征)或腰肋部皮下瘀斑征(Grey-Turner征),可能出現上腹部腫塊作為其臨床表現。《亞特蘭大分類標準》定義的器官衰竭為:(1)休克(收縮壓<90 mmHg);(2)腎功能衰竭(肌酐水平>2 mg/dL);(3)肺功能不全;(4)胃腸出血(超過500 mL/24 h)。同時定義診斷SAP的進一步標準為急性生理與慢性健康評估Ⅱ評分≥8分或Ranson評分≥3分。我國2007年指南[3]則對SAP的進一步診斷定義為Balthazar CT分級系統≥Ⅱ級,急性生理與慢性健康評估Ⅱ評分≥8分。同時兩者均將急性胰腺炎分為輕癥急性胰腺炎與SAP。我國2007年的指南又將是否存在臟器功能障礙分為Ⅰ級與Ⅱ級,將液體復蘇72 h后臟器功能障礙依舊存在的Ⅱ級SAP判定為暴發性急性胰腺炎。

基于2007年《重癥急性胰腺炎診治指南》及OAC的分類標準中對于SAP的標準比較寬泛,并且在臨床中難以準確判斷,2012年《亞特蘭大分類標準》(以下簡稱RAC)[4]對OAC版本進行了修訂更改,重新定義了急性胰腺炎的診斷標準,提高了系統的通用性,包括確定了發病病因,區分了形態學類型,并確立了不同階段的病程,建立了特定的嚴重程度分級,并闡明了影像學局部并發癥的相關術語。RAC按照病情嚴重程度將急性胰腺炎分為3個類型:輕癥、中重癥與重癥。輕癥急性胰腺炎并無局部或全身并發癥、器官衰竭(按改良的Marshall評分系統分類)。中重癥急性胰腺炎存在局部并發癥和/或共存的疾病加重、短暫的器官衰竭(器官衰竭持續時間<48 h)。SAP是指存在持續性器官衰竭(器官衰竭持續時間≥2 d)。改良的Marshall評分中任何器官評分≥2分則被判斷出現器官功能衰竭。一般SAP后期才會出現局部并發癥,早期嚴重程度的判斷標準也不再參照局部并發癥,而是著重于胰腺及胰周的情況,新的分類標準也不再采用Ranson評分及急性生理與慢性健康評估Ⅱ評分。《中國急性胰腺炎診治指南2013》[5]及《急性胰腺炎診治指南2014》[6]將急性胰腺炎分為輕癥急性胰腺炎、中重癥急性胰腺炎與SAP。同時因為暴發性急性胰腺炎在發病72 h內不能反映預后,同時其診斷標準中的全身炎癥反應綜合征也只是部分急性胰腺炎患者的臨床表現,不是嚴重程度的決定因素,不能反映病情嚴重程度,因此不再使用。同時也應動態、密切觀察患者病情變化,因為臨床上部分急性胰腺炎患者可能由輕癥急性胰腺炎轉化為SAP,BMI>28 kg/m2、C反應蛋白在72 h后>150 mg/L并持續增高、胸膜滲出(尤其雙側胸腔積液)等均為有價值的嚴重程度評估的指標。

2012年Dellinger等[7]為了提供一套更加客觀、準確的急性胰腺炎嚴重程度分類標準,組織了一次專門的國際研討會,開展了一項全球調查,并在已發表的證據、完善的概念框架及全球咨詢的基礎上,制定了新的急性胰腺炎嚴重程度國際分類(以下簡稱DBC)。DBC分類基于局部與系統的情況。局部情況與是否存在(周圍)胰腺壞死、繼發感染有關。系統情況與是否存在器官衰竭及持續時間有關。局部與系統情況可因對方的存在而互相影響,因此受感染的(周圍)胰腺壞死、持續性器官衰竭同時存在對嚴重程度的影響較局部或系統情況單獨存在所導致的嚴重程度更重。基于上述原則急性胰腺炎的嚴重程度分為4類:輕度、中度、重度、危重。此分類可在全世界以統一的方式使用。

為研究RAC、DBC、OAC系統對急性胰腺炎嚴重程度進行分類的能力及臨床實用性,并確定不同嚴重程度類別與臨床結局之間的關聯。很多學者通過急性胰腺炎數據庫的觀察隊列研究與回顧性分析發現,隨著急性胰腺炎嚴重程度等級的增加,發病率、死亡率在三個分類系統中均相應增加,但DBC與RAC在預測重癥監護室住院時間、死亡率方面優于OAC。大都認為DBC系統在預測器官衰竭及干預需求方面具有更高的準確性,且其危重患者的死亡率高于RAC中的重度患者,但RAC在預測住院時間方面更好;DBC系統下的一些嚴重類別亞組并未準確地反映臨床結果,且臨床使用頻率較低,其原因為DBC依賴于成像,而RAC系統的Marshall評分很容易單獨應用于臨床,對于在臨床環境中的急性胰腺炎進行更加準確的分類描述RAC更具優勢,似乎對于指導臨床研究是更好的選擇[8-12]。

由于嚴重程度預測評分系統數量很多,評分系統間敏感性、特異性的差異又使它們效用不確定,可能相互矛盾,且使用哪種評分系統由臨床醫師決定,因此一種通用的標準預測評分系統尤為重要,有助于在所有經驗水平、醫學學科方面做出一致解釋,且應在現有評分的基礎上增加感染性壞死的分級,擴大嚴重程度分級系統,便于我們對患者進行更加精準的診斷、治療及對預后的理解與預期[13-14]。

2 治 療

2.1 非手術治療

2.1.1液體復蘇

一旦診斷為SAP應立即進行液體復蘇控制病情,早期的液體復蘇能降低胰腺病死率及壞死率,不僅可增加腎臟、心臟等臟器器官的灌注,還可保護胰腺的灌注,用于優化組織灌注目標,預防血流動力學惡化[15-16]。同時通過頻繁的重新評估血流動力學狀態來指導液體管理,因為液體超負荷會產生不利影響。流體首選等滲晶體,復蘇液首選乳酸林格氏液,不推薦使用0.9%的生理鹽水,因為在大量給藥時可能引發高氯代謝性酸中毒,代血漿制劑可用于需要快速復蘇的患者[17]。同時監測中心靜脈壓、肺毛細血管鍥壓、紅細胞壓積及一般生命體征等可作為指導進行擴容治療,以防止液體復蘇過度或不足[18-19]。但有證據表明,中心靜脈壓不是評估急性胰腺炎中容量反應性的可靠參數,因為急性胰腺炎中腹內壓通常會大大升高,而中心靜脈壓受腹內壓的影響很大,因此應避免這些測量數值誤導治療[20-21]。許多研究調查了SAP靜脈液體復蘇的數量與類型。然而,目前并無一致的標準化的建議,其原因在于患者因細胞外滲導致的容量消耗量是不同的,而且如腎功能衰竭、心力衰竭、肺部疾病等合并癥也決定了其輸注速度與耐受量。考慮到目前的文獻,前24～48 h內以150～250 mL/h進行液體復蘇似乎是合理的[22]。

2.1.2疼痛控制

SAP通常需要充分靜脈鎮痛,一般采用與阿片類藥物、非阿片類藥物聯合使用的方式,鹽酸二氫嗎啡酮在非插管患者中的鎮痛效果優于芬太尼或嗎啡,如果靜脈鎮痛未能提供足夠的緩解或增強了腸麻痹,則可考慮使用胸段硬膜外鎮痛[18,22]。有研究表明,阿片類藥物加局麻藥物用于硬膜外鎮痛能改善胰腺動脈灌注,并能改善預后[23]。然而,最近有研究發現,胸硬膜外麻醉與改善器官功能、降低死亡率的臨床趨勢無關[24]。因此硬膜外鎮痛的臨床實用性有待進一步論證。

2.1.3機械通氣

當SAP并發急性肺損傷時,應使患者持續吸氧來保持氧飽和度不低于95%,同時密切查看患者的血氣分析。若發展為急性呼吸窘迫綜合征,患者初始治療的有效選擇可能是無創正壓通氣[25-26],但在最嚴重的情況下應謹慎使用,1～2 h不能改善時應積極轉為有創通氣。合理的呼吸及機械通氣可減少呼吸相關并發癥,改善患者預后[27]。

2.1.4營養支持

SAP患者均需進行營養支持,以防止感染并發癥、細菌移位及腸道屏障功能障礙,改善營養狀況并調節改變的免疫反應。對于SAP患者應早期營養干預,若患者未出現惡心嘔吐癥狀,且無腸梗阻病史,可嘗試口服營養。口服營養不可行時,應盡快通過鼻胃/十二指腸或鼻空腸營養管進行腸內營養;有研究表明,早期腸內營養聯合使用烏司他丁可提高SAP患者的免疫功能及營養狀況,并可改善預后。只有在口服或腸內營養不能耐受或不可行的情況下,才應考慮腸外營養[28-31]。鼻胃管與鼻空腸管均可用于SAP患者的腸內營養。對于有吸入風險、胰腺腫脹或胰腺炎癥囊腫壓迫胃/十二指腸相關的輕度胃癱患者,鼻空腸管優于鼻胃管,腸內免疫營養不推薦使用。腸外免疫營養、多不飽和脂肪酸補充劑、谷氨酰胺對SAP患者有益。在營養配方上聚合式配方與半元素式配方具有可比性,但如何選擇尚待進一步研究[31-32]。同時益生菌是否適于治療SAP尚未達成共識[33]。

2.1.5抗菌藥物的應用

抗生素治療最適于胰腺壞死或強烈懷疑感染(即發現菌血癥、敗血癥或臨床惡化)時經培養證實的感染。一般不推薦常規預防性使用抗生素來預防無菌性壞死的感染。但早前日本學者認為,發病早期(72 h內)應用預防性抗生素可能獲益[34],最近一項對SAP患者的回顧性隊列研究表明,預防性抗生素可能促進侵襲性胰腺念珠菌病的發展[35]。患者如果出現感染壞死,選用的廣譜靜脈抗生素應具有穿透胰腺壞死的能力,如碳青霉烯類、甲硝唑、喹諾酮類,有助于干預延遲,進而降低發病率與死亡率[29-30]。盡管急性胰腺炎并發真菌感染的發生率通常與胰腺壞死的程度成正比,但沒有足夠的數據支持真菌感染的預防,因此不推薦常規使用抗真菌藥物,在大多數情況下,無需對革蘭氏染色與培養進行計算機斷層掃描引導的細針抽吸[29,36]。

2.2 手術治療

2.2.1SAP的外科干預及時機

外科干預方式及時機選擇是SAP治愈的難點,目前針對胰腺壓迫癥狀或局部并發癥繼發感染及急性胰腺炎病因方面的手術指征基本達成一致[37]。對于SAP合并無菌性壞死的處理仍存在爭議,一般認為SAP患者胰腺及胰周出現無菌性壞死積液且無癥狀無需手術治療[6],但仍存在少數患者未發現感染但存在持續不適的癥狀,此時患者需要接受穿刺引流術或外科手術等治療[38]。合適且有效的外科干預及時機在SAP治療過程中非常重要,進行早期積極支持治療、個體化治療與分階段手術治療的聯合治療,不僅可改善預后,還可降低病死率。在保障患者安全的前提下,除并發腹腔間隔室綜合征、腹腔大出血等情況外,應避免在早期、急性期(前2周)進行胰腺清創術,因其會增加發病率與死亡率。清創最好延遲4周,以使壞死組織境界清楚[29,39]。

2.2.2SAP的外科干預方式

膽源性胰腺炎在診斷時或診斷后2周內進行腹腔鏡膽囊切除術或膽總管切開取石術,術中放置空腸營養管,可能緩解梗阻,從而提高成功解除SAP的效率,而不訴諸于并發癥多、風險較高的手術[6,40]。但國際胰腺病協會與美國胰腺協會認為,對于嚴重的存在胰腺周圍積液的膽源性胰腺炎,應延遲行膽囊切除術,直至積液被完全吸收或持續超過6周再行膽囊切除術較為安全[37]。

胰腺感染性壞死的手術方式可分為內鏡、經皮穿刺置管引流術、微創手術與開放手術。微創手術主要分為小切口手術及腔鏡下手術(腎鏡、腹腔鏡等)。開放手術則分為經腹或經腹膜后胰腺周圍壞死組織清除并置管引流術[6]。近年,治療SAP合并胰周感染性壞死主要提倡使用“升階梯”的治療方案,并在臨床治療中得到廣泛應用[41-42]。“升階梯”治療是指對出現胰周感染性壞死的SAP患者,首先行內鏡手術或經皮穿刺置管引流術,如果治療效果不滿意則行腔鏡下腹膜后清創術,如果以上微創治療后,患者癥狀仍未出現明顯好轉,則考慮行開腹手術。為證實微創手術的優勢,Sileikis等[43]發現,采用微創手術行胰腺周圍壞死組織切除后,患者創傷小、并發癥少且風險較低(包括菌血癥、多器官衰竭、術后并發癥),術后康復較快,微創理念也得到廣泛認可。

但微創手術也有其局限性,引流管容易發生堵塞、經皮穿刺置管引流術常需反復多點穿刺、對壞死組織引流效果差、增加胰瘺風險等。在經皮腎鏡切除胰腺壞死組織時,不僅手術視野有限,還會增加手術風險,沖水會降低手術視野清晰度,但不沖水則可能導致壞死感染腔隙塌陷,同樣影響手術操作,且一旦繼發出血,處理往往更加困難[44-45]。對于有分隔、面積大、病灶多的患者,微創手術很難達到理想效果,多次微創手術又會增加術后并發癥與死亡風險,此時選擇開腹手術更加合適。外科干預的時機與方式仍是難點,因此治療時應根據患者的病情、臨床表現,在充分遵循“個體化”“微創化”“升階梯”的原則下,使患者最大獲益。

綜上所述,由于近年國內外學者對SAP研究的不斷深入,對SAP的認知也不斷加深。其診斷與治療依舊是重點、難點,SAP的治療應在早期多學科聯合合作、早期積極對癥治療、早診斷、早評估及手術治療相結合的前提下,遵循個體化治療,以改善患者預后,降低病死率。