養心定悸膠囊臨床研究概況及可視化分析*

姜濤，龐博，姜詩怡，崔瑩

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸科，天津 300381；2.國家針灸臨床醫學研究中心，天津 300381；3.天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617；4.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617）

養心定悸膠囊為炙甘草湯化裁經現代技術制成的中成藥，用于治療冠心病、高血壓性心臟病、病毒性心肌炎等基礎疾病引起的心律失常，神經官能癥、更年期綜合征等引起心律失常，并有效改善患者心悸、失眠、氣短、乏力等臨床癥狀。該藥二次培育上市后，加大學術投入，不斷深入研究臨床推廣方向，尤其在近5 年發表了一系列研究成果，積累了一定有效性及安全性臨床研究證據。有必要對相關研究成果進行整理與分析，圍繞藥品適應癥、干預特點、療程用量等總結研究發表情況及熱點趨勢。本研究通過系統檢索學術期刊收錄的養心定悸膠囊臨床研究文獻，采用文獻計量學研究和可視化分析方法，全面總結本藥的臨床研究現狀，以期為藥品臨床價值定位與二次開發、指導臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源及檢索策略 計算機檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、維普全文期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wanfang Data）、the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science等中英文數據庫，收集學術期刊收錄的養心定悸膠囊臨床研究文獻。各庫檢索時限均為建庫至2021 年11 月31 日。檢索詞采用主題詞與自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括“養心定悸膠囊”“心律失常”“心動過緩”“心動過速”“心律不齊”“期前收縮”“早搏”“房性早搏”“室性早搏”“心房顫動”；英文檢索詞包括“Yangxin Dingji capsule”“Yangxin Dingji”“arrhythmia”“atrial fibrillation”“bradycardia”“atrial prematurebeat”“ventricularprematurebeat”“ventricular arrhythmias”。根據各數據庫的特征進行檢索，同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料的檢索方式。文獻類別限定為“學術期刊”，語言限定為中、英文。

納入標準：與養心定悸膠囊相關的臨床研究，研究類型包括干預性、觀察性臨床試驗；干預措施為單用養心定悸膠囊或聯合西藥治療；結局指標不限。

排除標準：動物研究、個案或名醫經驗體會、綜述、論著等，與主題無關的文獻。

1.2 數據處理及分析方法 檢索到的文獻以NoteExpress 及全記錄純文本（Refworks）格式導出。采用NoteExpress V3.0 軟件進行文獻管理及篩選，由2 位研究者根據納入、排除標準獨立進行文獻篩選并交叉核對，如有分歧則加入第3 位研究者討論解決。使用Microsoft Excel 16．45 軟件進行文獻數據提取與計量統計，采用VOSviewer 1．6．15 軟件進行作者及關鍵詞共現分析。提取與統計相關信息包括發表信息、研究設計類型、適應癥分布、干預措施、臨床療效評價指標等。

2 結果

2.1 研究概況 數據庫檢索得到相關文獻242 篇，初篩納入53 篇，剔除基礎研究8 篇、綜述3 篇、學位論文2 篇、系統評價1 篇，最終納入臨床研究文獻39 篇[1-39]，包括3 963 例患者。39 篇文獻均為中文發表，發表時間為近5 年（2017～2021 年），主要集中在2018 年（13 篇）和2020 年（12 篇）。

2.2 研究機構分布 39 篇文獻均為國內醫療機構發表，主要分布于河北省（27/39，69．23%）、北京市（3/39，7．69%）、遼寧省（2/39，5．13%）、江蘇?。?/39，5．13%）、天津市（1/39，2．56%）、上海市（1/39，2．56%）、浙江?。?/39，2．56%）、河南?。?/39，2．56%）和四川?。?/39，2．56%）；共包括25 個實施單位，其中以三級醫院（35/39，89．74%）為主，其次為二級醫院（4/39，10．26%）。

河北省在發文量及機構數上占據絕對優勢，共涉及14 家省內單位，包括石家莊市第三醫院、河北醫科大學第二醫院、定州市人民醫院、滄州市人民醫院、石家莊市中醫院、石家莊市第五醫院、河北醫科大學第三醫院、河北省中醫院、易縣醫院、邢臺市第一醫院、石家莊市第二醫院、河北省人民醫院、河北省第七人民醫院、滄州市婦幼保健院，其中 12 家為三級醫院。石家莊市第三醫院（5 篇）和河北醫科大學第二醫院（4 篇）發文量總體居首。

2.3 作者共線分析 通過VOSviewer 軟件進行作者的合作網絡分析，得到網絡的基本布局和作者論文的產量分布，以了解該領域的學者和研究團隊分布情況以及各學者與團隊間的合作情況。首先，對納入研究的作者及其發文數量進行統計，納入共現圖譜的作者共有106 人，出現頻次147 次（21 人出現頻次≥2 次），發文量＞2 篇的有王立君（5 篇）、劉東升（5 篇）、杜超（4 篇）、薛劍（3 篇）、趙磊（3 篇）、張國瑞（3 篇）、張靜（3 篇）、韓海莉（3 篇）。穩定合作最多的研究團隊是王立君（石家莊市第三醫院）團隊、薛劍（石家莊市第五醫院）團隊、劉東升（滄州市人民醫院）團隊。但總體來看，研究團隊數量不多，團隊內合作不多，不同團隊間合作更少，提示養心定悸膠囊臨床研究目前暫未形成規模較大的合作研究團隊。

2.4 研究熱點分布 關鍵詞是研究主題的高度概括，其出現頻次代表了相關研究成果數及研究內容的集中性，即可反映文獻的研究領域和研究方向。通過VOSviewer 軟件進行關鍵詞共現分析，剔除與主題關聯性不大的詞語、合并重復詞匯、英文詞語后，得到183 個關鍵詞，結果見圖1。經統計，出現頻次較高的關鍵詞包括：養心定悸膠囊39 次、心律失常10 次、室性早搏8 次、美托洛爾5 次、心 功能4 次、心率變異性4 次。根據研究結果，連接強度（即關鍵詞中心度）較高的關鍵詞為：養心 定悸膠囊（262 次）、心律失常（67 次）、室性早搏（62 次）、美托洛爾（34 次）、心功能（29 次）、臨床療效（26 次）、心悸（26 次），基本與關鍵詞頻次保持一致。結果提示，養心定悸膠囊臨床研究的開展主要圍繞其優勢適應病癥（心律失常、室性早搏、心悸），研究主題集中度較高，且近2 年有擴大適應證范圍研究的趨勢。

圖1 養心定悸膠囊臨床研究關鍵詞共現圖Fig.1 Keyword co-occurrence chart of clinical research of Yangxin Dingji Capsules

2.5 臨床研究基本特征 39 篇臨床研究基本信息見表1。納入文獻的研究類型均為臨床對照研究設計，其中 2 篇[18-19]為臨床對照試驗（CCT），其余37 篇均為隨機對照試驗（RCT）。半數以上（21/39）研究提及倫理審批情況，61．54%（24/39）的研究提及基金資助或其他支持來源；但所有臨床研究均未報告試驗注冊及方案審批情況。

表1 養心定悸膠囊臨床研究基本特征Tab.1 Characteristics of clinical trials of Yangxin Dingji Capsules

納入文獻的研究周期為2012 年8 月—2021 年5 月，平均每項周期為610．87 d（約20 個月），以4 周（19/39，48．72%）和8 周（12/39，30．77%）觀察期為主，其次分別為12 周（5/39，12．82%）、6 周（2/39，5．13%）、1 年（1/39，2．56%）。

39 項研究共涉及患者3 963 例，包括試驗組1 962 例，對照組2 001 例。其中，納入100 例患者以上的研究為18 項[2-4，6，8，12，15，17-18，20，22-24，28-29，32，35，37]。

2.5.1 適應證分布 根據世界衛生組織（WHO）于2018 年最新修訂的國際疾病分類第11 版（ICD-11）對納入研究的疾病進行統計，主要涉及循環系統疾病、神經系統疾病、內分泌疾病、睡眠障礙等。

71．79%（28/39）的研究疾病為心律失常，其中的7 項研究[6-7，10，14，20，30，38]為單獨發生心律失常，其余的研究均存在原發疾病或合并癥等，具體涉及冠心?。? 項）[19，22，27，32，33]、慢性心力衰竭（3 項）[16-17，37]、急性冠脈綜合征（2 項）[15，24]、經皮冠狀動脈介入治療（2 項）[12，39]、婦女圍絕經期（1 項）[2]、高血壓?。? 項）[4]、糖尿病性冠心?。? 項）[5]、器質性心臟病（1 項）[25]、擴張型心肌?。? 項）[26]、腦心綜合征（1 項）[28]、病毒性心肌炎（1 項）[34]、失眠癥（1 項）[35]、缺血性心肌病心力衰竭（1 項）[36]。其余11 項研究涉及疾病包括急性心肌梗死[1]、帕金森病[3，13]、冠心病[8，31]、心臟神經癥[9]、腦血管病[18，23]、甲亢源性房顫[11]、圍絕經期綜合征[29]、心臟治療預后[21]。納入研究適應證分布情況見圖2。

圖2 養心定悸膠囊臨床研究適應證分布Fig.2 Distribution of indications for clinical study of Yangxin Dingji Capsules

2.5.2 干預方式 納入研究治療組均采用口服養心定悸膠囊結合對照組常規治療的加載方式，其中35 項研究采用“6 粒/次，每日2 次”的用法用量，3 項[6，31，38]采用“6 粒/次，每日1 次”，1 項[8]采用“6～8 粒/次，每日2 次”。對于常規治療組，根據原文報告內容，主要涉及5 類治療方式：1）一線抗心律失常藥物，以美托洛爾/比索洛爾（Ⅱ類）、胺碘酮（Ⅲ類）、美西律（Ⅰb 類）為主。2）改善心功能常規西醫基礎治療，包括抗血小板、抗凝、擴冠、強心、降壓、調脂等。3）住院患者支持治療，包括患者監護、吸氧、囑其臥床休息、靜脈滴注極化液等。4）針對其他原發或合并疾病的常規治療。5）健康及飲食指導，包括改善生活習慣，規律作息，戒煙戒酒，避免飲用茶、咖啡、可樂等，心理護理等。

2.5.3 療效評價指標 33 項研究（84.62%）采用臨床有效率進行療效評價，評價標準基本參照《中藥新藥臨床研究指導原則》《心血管系統藥物臨床研究指導原則》《中醫病證診斷療效標準》中相關內容，但仍存在統計學差異，且41.03%（16/39）的研究并未報告療效評價標準制定依據。此外，對于以心律失常為觀察疾病的研究，89.29%（25/28）的相關研究采用心功能的客觀指標，包括心律失常情況（24 h 動態心電圖）、心臟電生理指標、多普勒超聲、心率變異/震蕩等指標；實驗室指標和中醫證候評分也作為次要指標為部分研究所關注。此外，74.36%（29/39）的研究報告了不良事件發生情況?？傮w而言，納入臨床研究對于結局指標的選擇相對集中，具有一定公認度、代表性和一致性，有利于二次研究的開展和指導臨床決策。但在臨床有效率判定和中醫特色指標的選擇方面仍存在一定欠缺。

3 總結與展望

現代藥理學研究結果顯示，養心定悸膠囊中多種成分有治療心律失常的作用，如炙甘草、生地黃具有抑制鈉離子內流的作用，由此可降低心肌自律性，可抑制早搏而誘導竇性心律恢復；生地黃、麥冬等具備抗炎作用，對炎性反應遞質的清除可減少其對心臟電傳導系統的誘導性刺激[40-42]。該藥在改善患者臨床癥狀方面的療效優勢也得到了循證研究的支持[43]。根據本研究結果，養心定悸膠囊臨床研究發文量相對可觀，近四年保持每年＞5 篇的穩定發表趨勢，以科技核心期刊為主，研究主題有較明確的優勢傾向，研究資助率較高；主要適應證為心律失常（單獨發生、繼發或兼見于其他疾?。?，納入病例主要分布于55～65 歲，男性患者約為女性患者的1.42 倍；治療方式均為西醫常規加載治療，主要對照藥物包括一線抗心律失常藥及改善心功能藥物；近九成研究采用藥品說明書推薦的用法用量，療程以4 周和8 周居多；臨床結局主要關注臨床有效率、心功能指標、實驗室指標和不良事件等。整體而言，研究熱點突出，目標集中，但研究地區與團隊較集中。此外，存在方法學不嚴謹和報告不規范問題，需要強化研究設計與注冊，重視研究實施過程的質量控制，以提高研究質量、減少資源浪費。