基于補腎活血法對治療慢性腎臟病的臨床有效性及安全性的Meta 分析*

陳澍，馬鈺，張賽，張勉之，2

（1.北京中醫藥大學第二臨床醫學院，北京 100078；2.天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津 300120）

慢性腎臟病（CKD）的定義是指各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙（腎臟損害病史大于3 個月），包括異常的病理損傷、血液或尿液成分異常，以及影像學檢查異常，或不明原因的腎小球濾過率下降超過3 個月，引起慢性腎臟病的病因包括各種原發、繼發的腎小球腎炎、腎小管損傷及腎血管病變等[1-2]。若各種腎臟疾病前期控制不佳，最終易導致CKD 的形成。近年來有關CKD 的流行病學研究[3-5]指出，全球慢性腎臟病的患病率約為14.3%，而中國CKD 患病率約為10.8%，目前CKD 患者已突破1.3 億，在CKD 患者群中，約有2%會進入終末期，且患病人數正在呈現逐年遞增的趨勢，這表明CKD 已然成為當今一種常見的慢性疾病。由于CKD在早期起病時難以察覺，每當發現時往往提示病情已經進展到終末期。一旦確診為CKD，后續為延緩腎臟損傷，血液透析、免疫抑制、腹部透析等相關治療將給患者帶來巨大的經濟負擔以及心理負擔。CKD 可看作病死率高、預后欠佳、相關治療費用高昂的一類慢性疾病，給全世界的醫療體系帶來了沉重的負擔。

目前針對CKD 發病機制的研究結果仍不明確，但部分學者認為其可能與胰島素抵抗、腎動脈硬化、過氧化應激反應、炎癥因子刺激、高脂血癥、高血壓病等相關風險因素有關[6-9]。當前相應的西醫治療方案主要是以通過激素等免疫抑制劑治療、對癥支持治療、血液透析治療等方式為主，但這些方案對治療該疾病可能會出現毒副反應過大、易造成病情纏綿反復、難于根治等諸多問題。因此，積極探尋更加安全有效的醫治手段，以防止和延緩CKD 的發生和發展是非常重要的。而中醫藥對治療腎臟疾病已有著幾千年的歷史，中醫藥治療CKD 具有諸多優勢可與常規西醫治療方案的弊端互補。在中醫古籍中雖然沒有明確記載CKD，但按照其臨床癥狀表現多歸于“水腫”“癃閉”“關格”等范疇。而中醫針對CKD 的治療方案，國醫大師張大寧教授提出了補腎活血法，張教授[10-12]指出CKD 作為一種慢性疾病，其病性為虛實夾雜，且以本虛為主，以“虛、瘀、濕”為CKD 的基本病機，認為其中的“虛”主要是指脾腎氣陰兩虛，且以腎虛為主，虛勞日久往往易造成血瘀，血瘀與腎虛互為因果貫穿疾病始終。此外張教授認為濕邪黏膩，也是致使病情進展的重要原因，故提出“腎虛血瘀”作為CKD 的核心病機，并在“腎虛血瘀”的基礎上提出了“補腎活血法”作為其治療CKD 的根本大法。盡管近年來針對研究補腎活血法對治療CKD 的隨機對照試驗（RCT）的研究頗多，但目前還鮮有整合完整試驗數據的Meta 分析，以驗證補腎活血法治療CKD 是否有效以及是否具有安全性。因此，本研究在納入標準上以常規西醫療法治療CKD 為對照組，試驗組在常規西醫治療的基礎上予以中醫補腎活血之法聯合治療，在廣泛搜索得到的相關RCT 試驗的文獻基礎上進行了Meta 分析，以進一步驗證補腎活血法在CKD 臨床治療中的重要作用，以全面豐富補腎活血法的理論內涵。

1 方法

1.1 文獻納入標準 1）文獻納入時間：2002 年1 月—2022 年12 月近20 年來有關補腎活血法治療CKD的相關RCT 試驗。2）文獻納入類型：臨床隨機對照試驗。3）納入研究對象：CKD 患者，對于CKD 的診斷標準參考2012 年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）對CKD 的定義。4）結局指標：包含臨床總有效率（治療總有效率=顯效率+有效率）、血肌酐、尿素氮、尿酸、腎小球濾過率以及不良反應嚴重程度研究中的任意一項或多項。5）治療措施：試驗組：采用功效為補腎活血的相關方劑或具有補腎活血相關療效的中成藥，聯合常規基礎治療（降壓、血液透析、調脂等西醫相關治療）；對照組：單純西醫常規治療。

1.2 文獻排除標準 1）曾多次發表過的學術報告。2）研究來源包括綜述、病例報道、動物實驗、名醫經驗以及其他非RCT 研究。3）結局指標不包括臨床總有效率、血肌酐、尿素氮、尿酸、腎小球濾過率、不良反應中的任意一項或多項。4）不以口服中藥藥方或行中藥灌腸為治療方案，而采取其他中醫療法如針灸、拔罐、穴位貼敷治療等。5）臨床有效信息資料無法提取及數據資料不完整。

1.3 文獻檢索 檢索時間為2002 年1 月—2022 年12 月近20 年間關于補腎活血 法治療CKD 的隨機對照試驗，檢索的中 文數據庫包括中 國知網（CNKI）、維普資訊中文期刊服務平臺（VIP）、萬方數據庫（Wanfang Data）和中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）；檢索的相關英文數據庫為PubMed 以及Web of Science。中文檢索詞主要為：慢性腎臟病、慢性腎疾病、慢性腎病、老年慢性腎臟病、慢性腎臟疾病、慢性腎衰竭、慢性腎功能不全、補腎活血，英文檢索詞主要為：chronic kidney disease、chronic kidney diseases、CKD、Bushen huoxue、invigorating the kidney、activating blood。

1.4 數據提取 該篩選工作包括兩個階段，第1 階段由兩位研究者各自通過noteExpress 程序按照文獻的納入、排除標準進行初篩，兩位研究者通過瀏覽文章題目、摘要以及關鍵詞，剔除不符合納入標準的文獻，整個流程由兩位研究者獨立完成。第2 階段對初篩選取的全部文獻進行通篇閱讀，再逐步對不符合納入標準的文獻加以剔除，最終選出符合納入標準的文獻。若兩位研究者在對文獻是否納入的觀點不一致，再由第3 位研究者作出最后的評判，或由3 人最終討論并最后達成一致意見。

1.5 文獻質量評價 3 位研究者對所有納入的隨機對照研究按Cochrane Reviewer’s Handbook 5．0．1中提出的“偏倚風險評估”方法進行風險評估，評估的重點圍繞著是否產生隨機序列、是否對受試者和干預提供者實施盲視、是否對結果評價者實施盲視、是否結果數據具有完整性、選擇性結果報告的風險等級以及其他有偏差來源的風險等級等進行評價。風險等級主要包括如下3 種，“low risk”代表低偏倚風險，“high risk”代表高偏倚風險，“unclear risk”則表示偏倚的風險未確定。并運用RevMan 5．4．1 軟件進行分析、繪圖工作。

1.6 統計學方法 篩選出的相關文章，采用Review Manager 5．4．1 軟件進行分析。第一步先對所有已納入的文獻進行異質性分析，若I2≤50%時可認為在諸多同類研究間的同質性較好，因此選用固定效應模型進行分析；若I2＞50%時，分析異質性過高的原因，并進行相關的敏感性分析。研究結果中，計數資料采用比值比（OR），連續性變量用均數差（MD）表示，兩者均用95%可信區間（CI）表達為其療效分析的統計量。分析結果用森林圖表示，發表偏倚繪制漏斗圖表示。

2 文獻納入情況

2.1 文獻篩選結果 分別對上述關鍵字運用CNKI、VIP、Wanfang Data、SinoMed、PubMed、Web of Science數據庫檢索，并同時前往北京中醫藥大學圖書館尋找有關紙質文獻。上述數據庫共檢索出735 篇相關文章，除去相同文章后，共得到667 篇相關文章。下一步通過閱讀相關題目、摘要以及關鍵詞初步排除不符合相關收錄標準文章共608 篇，最終篩選出相關文獻共59 篇。第2 步將篩選出的59 篇文獻經過仔細通篇閱讀，排除19 篇非RCT 試驗文獻，11 篇無法獲得文獻，3 篇短篇文章，6 篇無相關檢測指標的文獻，2 篇數據資料缺失的文獻。并最終篩選出了18 篇符合條件的RCT 試驗的相關文獻。文獻篩選流程見圖1，文獻納入匯總見表1。

表1 納入文獻的基線表征Tab.1 Baseline characterization of included literature

2.2 納入文獻風險評估 對納入評價標準的18 篇[13-30]RCT 試驗進行相關風險評估，其中 9 篇提到了隨機數據表法，因而將隨機方法評價為“低風險”，7 篇文章僅提到了隨機故將隨機方法定義為“不清楚風險”，2 篇未提到隨機故將其將隨機方法評為“高風險”，所納入的研究有2 篇提到了對受試者施盲，其余均未提及分配隱藏和對受試者與干預者的施盲方法，故將其歸類為“不清楚風險”。所有納入的文章均有結局指標，將其納入為“低風險”；所有納入文章均未發現有重復發表和已發表偏倚，均歸類為“低風險”；所有文章其他有偏差來源的風險等級尚未知曉，故均評價為“不清楚風險”，納入文獻偏倚風險見圖2。

圖2 所有納入研究的整體偏倚風險（A）和具體偏倚風險（B）Fig.2 Overall risk(A)and detailed risk(B)of bias in included studies

3 結果評價

3.1 臨床總有效率的評價 納入研究的18 篇文獻中[13-30]均提到了臨床總有效率，其中臨床有效率包括顯效率和有效率，試驗組（n=657），對照組（n=647），異質性檢驗結果如下[Chi2=12．57，df=17（P=0．76），I2=0%]，故說明被收錄的文獻異質性小，因此基于固定效應模型進行分析，根據統計結果表明，試驗組與對照組相比，試驗組臨床有效率明顯高于對照組臨床有效率，兩者間具有統計學差異[OR=4．33，95%CI（3．21，5．83），Z=9．64，P＜0．000 01]。由此可見補腎活血 法聯合常規西醫治療可提高 治療CKD 的臨床總有效率見圖3。

圖3 總有效率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of total efficiency rate comparison

3.2 血肌酐的評價 有關比較補腎活血法聯合常規西醫治療調控CKD 的血肌酐指標評價，共納入14 篇文獻[13-16，18，20-24，26，28-30]，其中試驗組（n=524），對照組（n=515），異質性檢驗結果如下[Chi2=25．92，df=13（P=0．02），I2=50%]，表明納入文獻的異質性較低，故選取固定效應模型，根據統計結果表明，試驗組肌酐水平明顯低于對照組肌酐水平，雙方具有統計學差異[OR=-25．91，95%CI（-29．51，-22．30），Z=14．08，P＜0．000 01]，表明西醫基礎治療與補腎活血方合用可降低血肌酐水平見圖4。

圖4 血肌酐比較的森林圖Fig.4 Forest plot of the serum creatinine comparison

3.3 尿素氮評價 有關比較補腎活血法聯合常規西醫治療調控CKD 中尿素氮的指標評價，共納入13 篇文獻[13-14，16，18，20-24，26，28-30]，其中試驗組（n=488），對照組（n=479），異質性檢驗結果如下[Chi2=23．41，df=12（P=0．02），I2=49%]。故表明納入文獻的異質性較低，選取固定效應模型，分析結果如下，試驗組尿素氮水平明顯低于對照組尿素氮水平，因此具有統計學差異[OR=-2．70，95%CI（-3．04，-2．37），Z=15．94，P＜0．000 01]，表明西醫基礎治療與補腎活血方合用可降低血尿素氮水平見圖5。

圖5 尿素氮比較的森林圖Fig.5 Forest plot of the usea nitrogen comparison

3.4 血尿酸評價 有關比較補腎活血法聯合常規西醫治療調控CKD 中血尿酸的指標評價，共納入8 篇文獻[13-14，20-24，29]，其中試驗組（n=285），對照組（n=276），異質性檢驗結果如下[Chi2=25．44，df=7，P=0．000 6，I2=72%]。因納入文獻的異質性相對較高，故進行相應的敏感性分析，再一次瀏覽所納入的8 篇文獻，其中發現馮天保[14]中提到的試驗組中患者治療后尿酸水平高于對照組治療后尿酸水平，與其余7 篇文獻提到的血尿酸變化情況的結論不一致，因此考慮該研究為可能導致異質性高的原因，刪除該文獻后異質性降為0%，并對剩余的7 篇文獻再一次進行Meta 分析，并基于固定效應模型進行分析，實驗組尿酸水平明顯低于對照組尿酸水平，因此具有統計學差異[OR=-20．28，95%CI（-26．00，-14．56），Z=6．94，P＜0．00 001]，表明西醫基礎治療與補腎活血方合用可降低血尿酸水平見圖6。

3.5 對腎小球濾過率評價 有關比較補腎活血法聯合常規西醫治療調控CKD 的腎小球濾過率指標評價，共納入6 篇文獻[13，20，22-24，30]，其中試驗組（n=175），對照組（n=174），異質性檢驗結果如下[Chi2=1．41，df=5（P=0．92），I2=0%]，故表明納入文獻之間無異質性，故選取固定效應模型，根據統計結果表明，試驗組腎小球濾過率水平明顯高對照組腎小球濾過率水平，因此具有統計學差異[OR=0．57，95%CI（0．36，0．79），Z=5．23，P＜0．000 01]，表明西醫基礎治療與補腎活血方合用可提高腎小球濾過率水平見圖7。

圖7 腎小球濾過率比較的森林圖Fig.7 Forest plot of the glomerular filtration rate comparisons

3.6 不良反應 有關比較補腎活血法聯合常規西醫治療調控相關不良反應的指標評價，共有8 篇文獻[14，18-20，22，24，29-30]提及，其中出現不良反應的文獻共3 篇[14，18-19]，提到的不良反應包括胃腸道反應、不同程度發熱、皮疹、肝功能異常，其中有13 例患者在對照組中發生胃腸道不良反應，治療組發生胃腸道反應7 例。對照組出現不同程度的發熱 2 例、皮疹1例、肝功能異常2 例，治療組沒有發生上述不良反應。異質性檢驗結果如下[Chi2=28.46，df=7（P=0.000 2），I2=75%]，表明納入文獻之間存在異質性，故進行相應的敏感性分析，再一次精讀所納入的8 篇文獻，發現刪除馮天保[14]該試驗后異質性降為0%，因此考慮該研究為可能導致異質性高的原因，對剩余的7 篇文獻再一次進行Meta 分析，基于固定效應模型進行分析，試驗組不良反應發生率明顯低于對照組不良反應發生率，因此具有統計學差異[OR=0.00，95%CI（-0.03，0.03），Z=0.02，P=0.99]，表明西醫基礎治療與補腎活血方合用與單純西醫療法治療相比同樣具有安全性見圖8。

圖8 敏感性分析后不良反應比較的森林圖Fig.8 Forest plot of adverse effects comparisons after sensitivity analysis

3.7 發表偏倚 對所納入結局指標的文獻數量大于10 篇對其繪制漏斗圖，其中包括臨床總有效率水平、血肌酐水平、尿素氮水平為結局指標，漏斗圖顯示以對稱軸為界。有關臨床總有效性的漏斗圖顯示以對稱軸為界，左側8 篇文獻，右側10 篇文獻，所納入的文獻不對稱，表明存在發表偏倚。有關血肌酐的漏斗圖顯示以對稱軸為界，左側8 篇文獻，右側6 篇文獻，所納入的文獻不對稱，表明存在發表偏倚。有關尿素氮的漏斗圖顯示以對稱軸為界，左側6 篇文獻，右側7 篇文獻，所納入的文獻不對稱，表明存在發表偏倚，具體見圖9-11。

圖9 臨床總有效率發表偏倚漏斗圖Fig.9 Publication bias funnel plot of the clinical total response rate

圖10 血肌酐發表偏倚漏斗圖Fig.10 Publication bias funnel plot of blood creatinine

圖11 尿素氮發表偏倚漏斗圖Fig.11 Publication bias funnel plot of usea nitrogen

4 討論

CKD 的發生率在近年來呈現逐漸上升的態勢，目前已和心腦血管疾病、高血壓病、癌癥等成為一種嚴重危害公眾身體健康的常見疾病[31]。因此尋求一種有效的治療手段是當今臨床醫療工作者應該思考的問題。目前的醫療水平還不清楚CKD 的發病機制，也為當今的治療帶來了極大的阻力。目前西醫治療的CKD 方法大多以免疫抑制、對癥支持治療為主，中醫藥治療CKD 具有諸多優勢可與常規西醫治療方案的弊端互補，據相關研究[32]證實，中醫藥治療CKD，可以從減少炎癥細胞浸潤、降低抗纖維化細胞因子的高表達，從降低腎臟固有蛋白質的生物活性、細胞表型轉移等多個方面有效減少腎臟間質纖維化，進而減輕腎臟的病變損傷，因此CKD 的中西醫結合診治是目前的一個發展趨勢。

而針對CKD 的中醫病因病機，大部分醫家認為本虛標實為其病機，只是在病理產物的劃分上有一定的差異，這其中張大寧教授[10-11]認為：腎臟只虛不實，腎病日久必見腎虛，而腎病往往病程長，日久必瘀，從腎病的發展過程來看，在病程上要考慮導致血瘀產生的病因，而不必考慮血瘀的表現；血瘀與腎虛常一同出現，相互關聯，最終引起水濕、濁毒等相關病理產物的產生。脾腎之氣虧虛，血液運行障礙，日久則生瘀血，虛、瘀、濕、濁是CKD 腎小球硬化之基本病機，四者中虛是導致CKD 的成因，瘀是構成CKD 的一項重要環節。其中，血瘀貫穿于CKD 發生、發展的全過程，而濕、濁是加重CKD 不可忽視的方面。故其認為腎虛血瘀證是CKD 的核心病機之一。因此在治療CKD 時應注重將“補腎”與“活血”有機地聯系到一起，同時根據患者不同體質進行辨證選方，以起到扶正祛邪、調節陰陽平衡的目的，最終達到最佳的醫治效果。

本研究采用了循證醫療的方法，通過檢索并收集有關以補腎活血 方法聯合常規西醫療法診治CKD 的有關資料，但根據統計結果發現具有發表偏倚；此外有部分論文只提及了隨機而未提及具體的隨機情況，以及少部分研究未提到隨機，并且僅有2 個研究中提及了分配隱藏的情況，而其余各篇研究均沒提到。此外研究納入的總樣本量相對較少，這些都是導致出現發表偏倚的關鍵因素。盡管根據目前的統計結果來看，試驗組的療效顯著高于對照組的療效，但是由于各試驗樣本數均較小，故需要借助今后的一些大規模隨機對照試驗來進行驗證。

5 結論

經過一系列的統計篩選工作，最終納入18 項RCT研究，共計納入患者試驗組657 例，對照組647 例，基于上述Meta 分析結果以及偏倚發表情況可以得出，補腎活血法聯合常規西醫治療CKD 可起到降低患者血肌酐、尿素氮、血尿酸的功效，同時能提高臨床治療有效率，提高腎小球濾過率，進而起到改善腎功能的作用，同時經證實補腎活血法治療CKD也具有一定的安全性。該研究具有統計學意義，且本研究在進行了相關的敏感性分析后，大部分數據結果趨于一致。