兒童肝臟移植術后如何用藥

見海超，首都兒科研究所附屬兒童醫院藥學部主管藥師；首都醫科大學在職研究生，主要研究兒童膽道閉鎖肝移植。擅長兒童及青少年合理用藥指導，發表中文核心期刊文章3篇，發表科普文章及視頻等作品數篇。致力于向公眾科普兒童用藥知識，為少年兒童的健康提供合理用藥監護、支持和信息服務。

自1963年Starzl博士成功實施全球首例肝臟移植術至今，全球肝臟移植已走過了60年的艱難歷程。經過不斷優化與調整，肝臟移植的術后生存率獲得了明顯的改善—以小兒肝臟移植為例，術后的5年生存率已高達80%以上。近年來，中國小兒肝臟移植開展總量明顯上升，為小兒終末期肝病的診斷帶來了曙光；但與此同時，患兒術后必須終身口服免疫抑制劑，這會導致患兒抵抗力降低，容易引起侵襲性真菌感染。

作為此時最常用的藥物，他克莫司和伏立康唑值得重點關注。

一、免疫抑制劑：他克莫司

他克莫司（FK506）是從土壤真菌中萃取的大環內脂類免疫抑制劑，其分子量較環孢素A小，但免疫活性是后者的10～100倍。

他克莫司是一種鈣調磷酸酶抑制劑，它能夠抑制T細胞活性，可穿過細胞膜，與細菌內的特殊功能受體結合，選擇性地作用于鈣離子依賴性的信號傳導路徑，使鈣調磷酸酶失活，進而抑制依賴性活化T細胞核因子的細胞基因組轉錄，控制細胞毒性T淋巴細胞向移植物的浸潤，進而起到防止和（或）防治排斥反應的目的。

他克莫司首先被用于臟器移植；后來的研究表明，其對各種免疫相關疾病均有效。但是，長期系統應用他克莫司具有腎臟毒性，可升高血清肌酸，引起高鉀血癥、低鎂血癥，減少腎小球濾過率，損傷腎小管，還可導致血管收縮，引起高血壓以及神經精神癥狀（如狂躁、焦慮、癲癇等）。

他克莫司應空腹服用，一般每隔12小時給藥1次。另外，由于患兒對他克莫司的新陳代謝與消除速度較快，所以必須給予較高的單位體重劑量才可以獲得和成人一樣的血藥濃度。在小兒肝臟移植受者中，他克莫司的起始口服藥量略高于成人受者，全血濃度谷值目標則與成人相當。

《中國小兒肝移植臨床治療指導（2015版）》建議，兒童他克莫司目標谷含量的參考值為：術后1個月內，8～12 ng/mL；2～6個月，7～10 ng/mL；7～12個月，5～8 ng/mL；1年以上，5 ng/mL左右。如服用他克莫司劑量過高，會增加腎臟毒性、高血糖、神經系統毒性等的發生風險；如服用劑量過低，則易引起排斥反應，致使移植失敗率增加。

另外，調查表明，女童服用他克莫司后的標準化血藥濃度較男童有顯著性增加，這或許是由男女體內的油脂濃度、肝藥酶的表現水平、性激素差異等造成的；白蛋白濃度與他克莫司標準化血藥濃度成負相關，這或許與他克莫司在人體中和白蛋白廣泛融合有關。

二、抗真菌藥：伏立康唑

伏立康唑為第二代三唑類抗真菌藥，三唑類藥物主要是麥角固醇生物合成的抑制劑，通過控制麥角固醇制備通路上的細胞色素P-450羊毛固醇14α-去甲基化酶（14-DM）而起到抗真菌效果。14-DM的活性部分有一種血色素成分，三唑類抗真菌藥通過游離氮原子和血色素中的鐵原子融合，控制14-DM的催化活性，干擾麥角固醇形成，同時破壞真菌細胞壁的完整性，從而發揮控制真菌生長繁衍的效果。其具有抗真菌譜廣、生物學利用度高、安全且能通過血腦屏障等優點，目前在真菌感染治理中起到很大效果，是器官移植患者預防或治療真菌感染的首選藥物。

伏立康唑的臨床推薦方案：①用于兒童靜脈給藥時，第一天6 mg/kg，每12小時1次，第2天4 mg/kg，每12小時1次；靜脈給藥的濃度在0.5～5 mg/mL，給藥的最大速率不大于3 mg/（kg·h）。②用于兒童口服給藥時，第一天6 mg/kg，每12小時1次，第二天4 mg/kg，每12小時1次。注意：無論靜脈給藥還是口服給藥，第一天都要給足負荷劑量。

伏立康唑血藥濃度的個體差異較大，目前我國建議伏立康唑目標血藥谷含量的下限為0.5 mg/L，上限為5 mg/L，過高會引起神經系統毒性、幻覺、視覺功能障礙等不良反應。

三、他克莫司與伏立康唑的相互影響

他克莫司主要經CYP3A4和CYP3A5代謝，而伏立康唑是CYP3A4的強效抑制劑，是CYP2C19、CYP2C9弱效抑制劑，同時又是它們的底物，所以伏立康唑可以通過控制相關代謝酶抑制他克莫司代謝，增加其血藥濃度，使毒性增加。伏立康唑說明書以及一些臨床指導都表明，伏立康唑能使他克莫司的最大血藥濃度（Cmax）增加2倍和藥時曲線下面積（AUC）增加3倍，建議合用時將他克莫司的用量減少至原來的1/3，并密切監測血藥濃度。

關于合用時將他克莫司減量至1/3是否依然有效，考慮到這兩種藥在肝臟移植中的重要地位，近些年國內外均進行了一系列的研究。國外的研究顯示，當伏立康唑與他克莫司合用時，將他克莫司的用量經驗性地減至原來的1/3，血藥濃度可能并不令人滿意。國內的研究則進一步證實，伏立康唑對他克莫司的藥代動力學有著之前未曾考慮到的重要影響，若二藥聯合，他克莫司需要減量至1/3的原則已不再適用。

綜合上述信息，當他克莫司與伏立康唑合用時，他克莫司具體需要減量多少，應根據患兒的血藥濃度進行分析調節，減量至1/3的原則并不適合所有人。因此，需要嚴格定期監測患兒血藥濃度，以便及時調整劑量。

希望將來有更多的研究探討這兩種藥的相互作用，為兒童肝移植術后更規范、安全、合理地用藥提供依據。