經顱磁刺激聯合度洛西汀對脊髓損傷后神經病理性疼痛及情緒障礙的影響*

戴清月 楊麗艷 蔡揚帆 程 熙 福建中醫藥大學附屬康復醫院,福建省福州市 350003;2 福建省康復技術重點實驗室

神經病理性疼痛(Neuropathic Pain,NPP)被界定為由軀體感覺神經系統的損害或疾病所引起的疼痛[1],2018國際世界組織重新修訂了國際疾病分類 (ICD-11),將其歸為慢性疼痛的一種[2]。脊髓損傷后的NPP綜合患病率約為53%,以損傷平面或以下的自發性疼痛、異常感覺或痛覺過敏等為突出表現。目前神經調控技術作為非創傷性的神經干預技術,越來越多地應用于神經疾病研究中。目前,臨床多應用經顱重復磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)治療,以改善患者的神經病理性疼痛、神經損傷后運動障礙、認知障礙等[3],但單一治療療效欠佳,聯合治療或許是突破的方向之一。本研究是一項隨機對照研究,通過rTMS聯合度洛西汀治療,觀察其對脊髓損傷后神經病理性疼痛合并焦慮抑郁的改善效果,為治療脊髓損傷后神經病理性疼痛提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年6月—2021年12月于我院住院的脊髓損傷后神經病理性疼痛患者40例,采用隨機數字表法將其平均分成刺激組和對照組,每組20例。兩組患者性別、年齡、病程、損傷部位等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組基線資料對比

1.2 選擇標準 (1)納入標準:①初次發病;②病程≤6個月(排除脊髓休克期);③根據2011年的神經病學分級標準[4],確診脊髓損傷(Spinal cord injury,SCI);④損傷平面:頸段、胸段、腰段(單純圓錐馬尾損傷不納入);⑤有損傷平面或損傷平面以下神經性疼痛(NRS≥4分);⑥能配合全程康復治療并簽署知情同意書。(2)排除標準:①合并其他原因引起的疼痛如卒中后疼痛、帶狀皰疹后神經痛、骨關節病引起的疼痛等;②合并重癥感染、嚴重的心腦血管疾病等;③發病前有焦慮抑郁病史、精神病史、神經系統損傷病史或服用相關藥物;④存在rTMS禁忌證,如癲癇、心臟起搏器、照射區金屬異物、電子耳蝸等;⑤其他無法配合完成實驗的情況。

1.3 治療方法 兩組均進行常規康復治療包括四肢聯動康復訓練、電動起立床訓練等及常規藥物治療包括營養神經、改善循環等治療。對照組給予度洛西汀治療(上海中西制藥有限公司,國藥準字H20061263),最初給予20mg qd,后依據耐受程度逐漸加量至20mg bid或60mg qd。刺激組在對照組基礎上增加rTMS治療:選用Magstim Rapid 2(英國制造)經顱磁刺激器和“8”字形線圈,依據10-20國際腦電電極放置法,刺激點選取右側大腦M1區,刺激強度選用80%靜息運動閾值,頻率10Hz,刺激10s,間隔50s,共1 000脈沖/次,1次/d,5次/周,連續治療4周。對照組選擇偽刺激線圈,其余參數不變。治療過程中及治療后密切觀察患者有無不適。

1.4 觀察指標 (1)選用視覺模擬量表(VAS)對患者的疼痛強度進行評估,“0”表示無痛,“10”代表最劇烈、難以忍受的疼痛[5]。(2)選用漢密爾頓焦慮/抑郁量表(HAMA/HAMD)對患者的情緒狀態進行評估。HAMA測試量表共14題,每題得分為 0～4 分,得分越高,患者的焦慮水平越重;HAMD測試量表共17題,每題得分為0～4分,得分越高,患者的抑郁水平越重。(3)對比兩組不良反應情況。

2 結果

2.1 兩組患者VAS、HAMA、HAMD評分對比 治療前兩組VAS、HAMA、HAMD評分對比,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組VAS、HAMA、HAMD評分均低于治療前,且刺激組明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組VAS、HAMA、HAMD評分對比分)

2.2 兩組不良反應情況對比 度洛西汀不良反應:兩組度洛西汀口服最大量均為60mg qd,不良反應均發生在服用第1周內,休息或對癥處理后緩解。rTMS治療過程中,未發生嚴重不良反應,僅有1例患者在第2次rTMS后出現輕微頭痛,休息后緩解,此后未再發生。兩組不良反應情況對比差異無統計學意義(χ2=0.628,P=0.429>0.05),見表3。

3 討論

神經病理性疼痛作為脊髓損傷后常見的一種并發癥,發生率高達53%,疼痛常劇烈而持續存在,長時間疼痛不適容易引發患者產生焦慮抑郁等不良情緒,而不良情緒反過來會加重疼痛程度,嚴重影響患者的康復效果及生活質量[2]。目前脊髓損傷后神經病理性疼痛機制不明,通常認為是中樞機制和外周機制相輔相成的結果。外周機制主要有Na+-K+-Ga2+等離子通道的改變、交感神經的異常興奮、炎癥因子(包括5-HT、白細胞介素、組胺等)的作用等;中樞機制主要包括中樞致敏、脊髓結構可塑性改變、神經膠質細胞活化等[6]。

rTMS是一種綠色、非侵入性的神經調控技術,利用電磁線圈產生磁場,在大腦皮層形成微電流,從而調節顱腦功能。其可能的鎮痛機制考慮可能有如下幾個方面:(1)通過調節大腦皮層興奮性;(2)減少脊髓背根神經節內過度表達的神經元型一氧化氮合酶;(3)調整神經遞質包括5-HT、NE、GABA的釋放;(4)提高大腦神經組織發生累積性的可塑性;(5)調控大腦局部血流和代謝;(6)降低星形膠質細胞活性[7]。

度洛西汀是《神經病理性疼痛診療專家共識》推薦的一線藥物[8],對5-HT和NE再攝取具有很強的抑制作用。5-HT和NE是廣泛分布在中樞神經系統的一種神經遞質,在神經病理性疼痛通路上有著非常重要的作用。神經元釋放的5-HT、NE可抑制脊髓水平的疼痛信號傳導。研究顯示,度洛西汀不僅有抗抑郁作用,也有單獨止痛作用。其鎮痛作用可能是抑制腦干下行抑制系統內5-HT、NE的再吸收,同時減少脊髓內傷害信號的上傳,從而發揮鎮痛作用[9]。

本研究結果顯示,治療后,兩組患者的VAS、HAMA、HAMD評分均較治療前改善,且刺激組改善程度優于對照組。由此可見,度洛西汀聯合經顱磁刺激可以進一步改善脊髓損傷后神經病理性疼痛患者的疼痛及情緒狀態。考慮可能是因為高頻rTMS可以通過調節腦內神經遞質如GABA、5-HT和去甲腎上腺素的釋放,而度洛西汀抑制神經抑制通路中5-HT及NE的再吸收,從而增加突觸內5-HT及NE濃度,產生協同效應,從而進一步降低疼痛及改善焦慮抑郁情緒。本研究結果顯示,在rTMS刺激過程中,僅1例患者出現一過性頭痛,且未經處理后自行緩解,其安全性再一次得到證明。但仍應注意的是,高頻(>10Hz)rTMS有誘發癲癇風險,對于癲癇高危或有癲癇病史患者仍應慎重使用。本研究中,度洛西汀最高治療量為60mg/d,部分患者出現惡心、口干、疲勞等情況,1例頸段脊髓損傷患者出現直立性低血壓,經平臥休息、補液、束腹等治療后緩解,且多數出現在用藥第1周,堅持服用后癥狀緩解,耐受性良好。研究時間短、涉及樣本量小、隨訪時間不足,是本研究欠缺的地方,下一步研究需進一步擴大樣本量,做好隨訪,從而使結果更具有說服力。

綜上所述,rTMS聯合度洛西汀治療較單純藥物治療可進一步改善脊髓損傷患者神經病理性疼痛及焦慮抑郁情緒,安全有效,值得臨床進一步推廣。