逍遙助陽方聯合蠟泥灸治療失眠伴抑郁障礙患者的療效及對5-HT 和HPA 激素指標的影響

唐宜春 郝曉東 方圓 楊翠霞 丁海明 梁鎮忠

失眠, 即睡眠障礙, 表現為難以入睡或難以保持睡眠。失眠不僅僅是患者睡眠質量差, 還包括晝夜節律紊亂, 難以維持睡眠, 與睡眠有關的運動障礙和與睡眠有關的呼吸障礙［1］。抑郁障礙則是一類以持續的情感(情緒)低落、思維遲緩和精神運動性抑制為基本癥狀的心身疾病［2］。在一般人群中, 估計20%～42%的人會遭受睡眠不足的困擾［3］。而長期患有睡眠障礙的人,有22.2%的可能性最終罹患抑郁障礙［4］。即使明知失眠伴抑郁障礙將可能危及生命, 但更多的患者卻仍以“失眠”為主訴求治［5］, 回避談及抑郁情緒問題。因此及時篩選失眠伴抑郁障礙患者, 確定有效緩解失眠和抑郁癥狀的方法, 及時遏制病程進展, 提高患者生活質量和國民身心健康水平, 降低因病致殘致死率, 具有重大的理論意義和臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年7 月～2022 年6 月前來廣州市番禺區中醫院治未病科診治的90 例失眠伴抑郁障礙患者為研究對象。本臨床試驗已通過廣州市番禺區中醫院醫學倫理委員會的倫理審批(審批號：2020081)。所有患者均符合失眠伴抑郁障礙診斷, 參與者知情并簽署知情同意書。采用隨機數字表法將患者分為灸藥結合組、逍遙助陽組、佐匹克隆組, 每組30 例。灸藥結合組平均年齡(45.90±13.11)歲, 平均病程(3.0±1.0)年；逍遙助陽組平均年齡(40.56±14.98)歲,平均病程(3.4±0.9)年；佐匹克隆組平均年齡(42.15±16.07)歲, 平均病程(3.2±0.8)年。三組患者年齡、病程等一般資料比較, 差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：失眠符合2017 版《中國失眠癥診斷和治療指南》中慢性失眠的診斷標準,抑郁障礙符合美國精神病學會的《精神障礙診斷與統計手冊》第5 版(DSM-5)中抑郁障礙的診斷；簽署知情同意書的患者；年齡18～75 歲；匹茲堡睡眠質量指數量表(pittsburgh sleep quality index, PSQI)評分≥11 分；漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale, HAMD)評分21～35 分；無嚴重軀體疾病史, 近期無影響睡眠藥物和抗抑郁藥物服用史。排除標準：孕期、哺乳期患者；患有睡眠呼吸暫停綜合征或周期性肢體運動障礙的患者；有癲癇病史, 心腦血管、肝、腎或造血系統等嚴重疾病；腫瘤癌癥或精神病者；1 個月內接受過助睡眠、抗抑郁或激素類藥物治療者；正在接受行為認知療法等心理輔導或治療者。

1.3 方法 逍遙助陽組采用逍遙助陽方治療, 灸藥結合組采用逍遙助陽方聯合中藥蠟泥灸治療, 佐匹克隆組采用佐匹克隆治療。具體治療方法見表1。

表1 三組治療方法明細表

1.4 觀察指標及判定標準 ①比較三組患者治療前后PSQI 和HAMD 評分。PSQI 評分范圍0～21 分, 評分越高,表示睡眠質量越差；HAMD 評分＜7 分為正常；7～17 分為可能有抑郁癥；18～24 分為肯定有抑郁癥；＞24 分為嚴重抑郁癥。②比較三組治療前后CORT、5-HT、CRH 水平及晝夜斜率。在早上8:00 和晚上20:00(前后相差≤0.5 h)抽取靜脈血(不空腹), 離心機下3000 r/min分離血清, 封存于-70℃冰箱, 檢測CORT、5-HT、CRH 水平, CORT 檢測采用電化學發光法, 試劑盒購自羅氏cobas 公司；5-HT 和CRH 采用酶聯免疫吸附測定法, 檢測儀器為MK3 酶免分析儀(Thermo 公司),試劑盒購自mlbio 海聯生物。嚴格參照說明書操作。CORT、5-HT、CRH 的晝夜斜率按照(20:00 數值-08:00數值)/12 h 進行計算［6］。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 符合正態分布用單因素ANOVA 檢驗, 采用事后多重比較兩兩組間差異。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療前后PSQI 和HAMD 評分比較 治療前, 三組PSQI 和HAMD 評分比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后, 三組PSQI 和HAMD 評分均低于治療前, 且灸藥結合組PSQI 評分低于逍遙助陽組, HAMD 評分低于佐匹克隆組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 三組治療前后PSQI 和HAMD 評分( ±s, 分)

表2 三組治療前后PSQI 和HAMD 評分( ±s, 分)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與灸藥結合組治療后比較, bP＜0.05

組別例數治療前治療后PSQI 評分HAMD 評分PSQI 評分HAMD 評分灸藥結合組3016.07±2.8633.87±7.5910.43±2.06a22.83±6.86a逍遙助陽組3015.97±2.8032.87±6.97 11.77±2.50ab25.50±6.34a佐匹克隆組3015.53±2.9732.03±5.4311.53±2.61a 26.93±4.81ab

2.2 三組治療前后CORT 水平及晝夜斜率比較 以08:00 CORT值300 nmol/L為分界點, 將所有患者再次分組比較后發現, 治療前, 三組08:00 CORT≥300 nmol/L患者08:00、20:00 的CORT 水平及晝夜斜率比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后, 灸藥結合組08:00 CORT≥300 nmol/L 患者08:00 的CORT 水平及晝夜斜率均低于治療前, 20:00 的CORT 水平高于治療前, 且08:00 的CORT 水平低于佐匹克隆組, 20:00 的CORT水平高于佐匹克隆組, 晝夜斜率低于逍遙助陽組、佐匹克隆組, 差異有統計學意義(P＜0.05)；逍遙助陽組08:00 CORT≥300 nmol/L 患者08:00 的CORT 水平低于治療前, 晝夜斜率低于治療前及佐匹克隆組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。治療前, 三組08:00 CORT＜300 nmol/L 患者08:00、20:00 的CORT 水平及晝夜斜率比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后, 灸藥結合組08:00 CORT＜300 nmol/L 患者08:00 的CORT 水平及晝夜斜率均高于治療前, 20:00 的CORT 水平低于治療前, 且08:00 的CORT 水平及晝夜斜率高于逍遙助陽組、佐匹克隆組, 20:00 的CORT 水平低于佐匹克隆組,差異有統計學意義(P＜0.05)；逍遙助陽組08:00 CORT＜300 nmol/L 患者20:00 的CORT 水平低于治療前, 晝夜斜率高于治療前, 且20:00 的CORT 水平低于佐匹克隆組, 晝夜斜率高于佐匹克隆組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。08:00 CORT≥300 nmol/L 患者的晝夜斜率普遍偏高, 08:00 CORT＜300 nmol/L 患者的晝夜斜率則偏平, 差距較大。晝夜斜率偏高者治療后下降, 晝夜斜率偏平者治療后上升。見表3, 表4。

表3 三組08:00 CORT≥300 nmol/L 患者治療前后的CORT 水平及晝夜斜率比較( x-±s)

表4 三組08:00 CORT＜300 nmol/L 患者治療前后的CORT 水平及晝夜斜率比較( ±s)

表4 三組08:00 CORT＜300 nmol/L 患者治療前后的CORT 水平及晝夜斜率比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與灸藥結合組治療后比較, bP＜0.05；與逍遙助陽組治療后比較, cP＜0.05

組別例數治療前治療后08:00 的CORT(nmol/L)CORT(nmol/L)晝夜斜率08:00 的CORT(nmol/L)20:00 的20:00 的CORT(nmol/L)晝夜斜率灸藥結合組14204.96±61.30176.26±34.742.39±4.54290.49±24.79a 141.16±21.32a12.44±1.58a逍遙助陽組15223.81±59.92194.11±41.252.47±4.04255.75±42.06b 152.10±31.15a 8.64±3.16ab佐匹克隆組13234.19±80.24201.73±61.112.71±4.27241.01±60.48b 187.21±52.75bc 4.48±4.28bc

2.3 三組治療前后CRH 水平及晝夜斜率比較 治療前, 三組08:00、20:00 的CRH 水平及晝夜斜率比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后, 灸藥結合組08:00、20:00 的CRH 水平均低于治療前, 且08:00的CRH 水平低于佐匹克隆組, 20:00 的CRH 水平低于逍遙助陽組、佐匹克隆組, 晝夜斜率高于逍遙助陽組、佐匹克隆組, 差異有統計學意義(P＜0.05)；逍遙助陽組08:00、20:00 的CRH 水平均低于治療前, 且08:00 的CRH 水平低于佐匹克隆組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。三組治療前后的晝夜斜率比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。見表5。

表5 三組治療前后CRH 水平及晝夜斜率比較( ±s)

表5 三組治療前后CRH 水平及晝夜斜率比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與灸藥結合組治療后比較, bP＜0.05；與逍遙助陽組治療后比較, cP＜0.05

組別例數治療前治療后08:00 的CRH(pg/ml)20:00 的CRH(pg/ml)晝夜斜率08:00 的CRH(pg/ml)20:00 的CRH(pg/ml)晝夜斜率灸藥結合組3023.14±5.9017.28±5.830.60±0.3516.84±5.76a 8.00±3.25a0.75±0.34逍遙助陽組3022.25±5.9316.94±5.930.47±0.3719.22±5.76a 13.54±4.64ab 0.48±0.29b佐匹克隆組3023.31±6.0416.69±5.830.50±0.39 23.09±5.53bc15.08±5.04b 0.46±0.33b

2.4 三組治療前后5-HT 水平及晝夜斜率比較 治療前, 三組08:00、20:00 的5-HT 水平及晝夜斜率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后, 灸藥結合組8:00、20:00 的5-HT 水平高于治療前, 且8:00 的5-HT 水平高于逍遙助陽組、佐匹克隆組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。三組治療后20:00 的5-HT 水平及晝夜斜率比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。見表6。

表6 三組治療前后5-HT 水平及晝夜斜率比較( x-±s)

3 討論

HPA 過度激活被認為是失眠與抑郁共同發病的內在機制［7］。HPA 激素分泌存在明顯晝夜節律, 失眠患者晝夜節律會出現紊亂, Melo 等［8］研究發現抑郁患者也有類似情況。慢性失眠應激狀態下, 人體HPA 處于失衡激動狀態, 導致下丘腦分泌CRH 和CORT 增多,同時過量CORT 卻無法發揮負反饋作用, 進一步擾亂睡眠規律。長期失衡的HPA, 過量的促腎上腺皮質激素(ACTH)和CORT 會引發腎上腺皮質大量分泌糖皮質激素(GC), 致使GC 激活大量炎癥因子［白細胞介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-8 等］, 進而損傷海馬神經元,造成海馬體積縮小, 海馬受損勢必會引發患者抑郁癥狀［9-11］。血清素5-HT 是影響人類情緒的主要神經遞質, 而過度興奮的HPA 能誘導肝臟產生色氨酸吡咯化酶, 降解血液中的色氨酸, 從而導致5-HT 合成不足,進一步促發抑郁情緒［12］。因此, 治療上通過抑制HPA功能亢進, 同時恢復HPA 激素晝夜分泌曲線幅度, 便能有效改善失眠和抑郁癥狀。

失眠和抑郁均歸屬于中醫“神志病”范疇, 失眠又稱“不寐”、“不瞑”, 《靈樞·大惑論》：“衛氣不得入于陰, 常留于陽, 留于陽則陽氣滿, 陽氣滿則陽蹺盛,不得入于陰則陰氣虛, 故目不瞑矣”。中醫認為“陽不入陰”是失眠主要病機。抑郁癥屬“郁證”范疇, 周秀芳等［13］認為抑郁病機除了氣機郁滯外, 還表現為陽氣不足, 機體功能衰退, 出現情緒低落、悲觀失望、精神不振、言語動作減少或遲緩等癥狀, 實則是陽氣不足導致機體功能減退, 這一觀點得到了廣泛認可, 通過扶陽調陽, 安神解郁, 能夠有效地改善不寐和郁證。包祖曉等［14］通過助陽舒心方能有效降低抑郁大鼠異常升高的ACTH、CORT 含量。吳倩等［15］采用嶺南傳統天灸4 號方, 灸藥結合治療抑郁癥失眠療效確切。失眠與抑郁病位均在腦, “腦為元神之府”, 《靈樞經》有述督脈和膀胱經均入絡顱腦, 是直接聯系腦部最關鍵的兩條經脈, 同時也是調節陽氣運行的重要經脈。在對治療抑郁癥選穴規律的調查中發現, 督脈腧穴的頻次高居榜首［16］。本研究通過觀察失眠患者相關經脈腧穴的紅外熱值也發現, 督脈、膀胱經背部腧穴體表溫度出現明顯下降, 說明失眠患者普遍存在督脈、膀胱經的陽氣虛弱［17］。

本次臨床試驗采用自擬經驗方“逍遙助陽”方內服結合蠟泥灸療法治療失眠伴抑郁障礙, 綜合逍遙散和助陽安神中藥, 以柴胡、人參為君, 黃芪、鹿角霜、遠志為臣, 配以當歸、白芍、白術、法半夏、茯苓、合歡皮、酸棗仁、柏子仁、炙甘草、黃連及陳皮, 不僅疏肝解郁, 而且兼顧助陽理氣, 化痰和胃, 寧心安神。同時, 以本方研末混入蠟泥, 加熱后作用于患者督脈和膀胱經, 內外同調共奏疏肝解郁、助陽理氣、寧心安神促眠之效。

由本次臨床研究結果可以看到, 三種治療方法均可緩解失眠和抑郁癥狀, 灸藥結合療法較單純服用中藥更能緩解失眠癥狀。而較之佐匹克隆, 灸藥結合法在緩解抑郁癥狀上優勢突出。CRH 方面, 灸藥結合法無論早晚均能有效降低CRH 分泌, 晝夜斜率增大, 而晝夜斜率過于平坦是失眠抑郁患者的普遍狀態。5-HT方面, 5-HT 晝夜分泌呈現晨低夜高現象。灸藥結合法能明顯升高晨間5-HT, 即能有效改善抑郁障礙, 尚未發現治療前后5-HT 晝夜斜率有明顯變化。

CORT 的晝夜分泌規律出現兩極分化, 過于平坦或者過于陡峭均能讓患者出現失眠抑郁癥狀, Starr 等［18］在慢性壓力狀態下人群HPA 激素的分泌狀態研究中也發現此種現象。過于平坦者CORT 偏低, 年齡普遍偏大,病程偏長, CRH、CORT 的激素長期過度分泌, 消耗過多, 導致只能維持在正常分泌水平以下, 最終失眠、抑郁等疾病難以逆轉。過于陡峭者CORT 值偏高, 年輕人居多, 失眠抑郁尚處于應激狀態, 往往伴隨更多焦慮情緒, 治療后往往癥狀緩解較快, 但也容易反復。這種差別可能與患者體質相關。總體來看晝夜斜率普遍還是遵循晨高夜低的趨勢, 斜率值趨向于12 左右較好。灸藥結合法較其余兩組在改善CORT 晝夜斜率失衡方面有明顯優勢, 逍遙助陽方較之佐匹克隆也存在一定優勢。

HPA 激素晝夜分泌存在一定規律, 相對平衡才能同時緩解失眠和抑郁障礙癥狀。CORT、CRH 等激素和神經遞質牽一發動全身, 聯環相扣, 只有促進其分泌節律趨于正常才能逐漸改善癥狀, 修復損傷。如若僅僅依靠拮抗某一兩種激素分泌來治療失眠伴抑郁障礙,往往反而造成整個HPA 晝夜分泌節律紊亂, 引起其他不適癥狀。灸藥結合療法是中醫療法, 遵從生命整體規律, 作用多靶點, 能夠逐漸調節患者HPA 激素節律和5-HT 分泌, 適合臨床進一步研究推廣。