子癇前期的藥物預防研究

郭 麗，黃淑娟，隋紅梅

（天津中醫藥大學附屬北辰中醫院產科，天津 300400）

子癇前期（preeclampsia）會導致母體器官功能衰竭、胎兒生長受限、胎兒宮內窘迫等并發癥，嚴重威脅母嬰安全和妊娠結局。目前，臨床對子癇前期無特效治療方法，隨著胎盤的娩出，臨床癥狀可得到顯著緩解。因此，早期預防子癇前期具有至關重要的作用。隨著臨床對子癇前期發病機制的深入研究，發現科學合理的藥物預防，對子癇前期的發生、發展具有一定的價值。本文對子癇前期發病機制、藥物預防進展作一綜述，以期為臨床產科工作提供一定的診療思路。

1 子癇前期的發病機制

子癇前期是由于多種因素、多種通路、多種機制造成疾病，不同病因、不同機制之間相互聯系、相互促進子癇前期的發生、發展。雖然子癇前期發病機制尚未完全明確，但是已經形成多種學說。

1.1 胎盤因素 胎盤是子癇前期病因的核心因素，胎盤娩出對癥狀的消退至關重要。劉洋銘等[1]研究顯示，妊娠合并晚期子癇前期孕婦胎盤可見大量胎盤梗死、小動脈狹窄。該結論也進一步證實缺陷性滋養層細胞侵襲和伴有子宮胎盤灌注不足會導致先兆子癇的說法。在發病初期，滋養層細胞浸潤過淺，使子宮螺旋動脈滋養細胞重塑不足導致胎盤的灌注不良，使抗血管因子從缺血性胎盤釋放進入母體，進而造成內皮損傷和促進系統性炎癥反應的激活。而植入期間，胎盤滋養層細胞侵入子宮，并誘導螺旋動脈重塑，與此同時會消除子宮肌層螺旋動脈的中膜介質，促使動脈適應增加的血流量，不會對母體血管縮舒變化產生影響，因此由母體滋養發育胎兒[2]。故，一旦胎盤受氧氣等因素影響，會導致妊娠滋養細胞重塑異常、間歇性灌注異常，加劇局部缺血和氧化應激反應。王彤潔[3]的研究中顯示，子癇前期孕婦白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等多種炎性因子顯著升高。可見，子癇前期孕婦在正常妊娠反應基礎上，免疫反應可能進一步激活，從而使多種氧化應激產物高水平表達。血管內皮細胞的完整性對維持血管平衡具有重要的作用，如果血管內皮損傷會造成螺旋動脈重塑不足，胎盤氧化應激反應、血管收縮和舒張失衡，進而可能造成抗血管生成因子增加。這種異常螺旋動脈重塑已經被證實是子癇前期的中心致病因素[4]。但是該結論具有一定的局限性，表現在上述發病并不特定于子癇前期，也可解釋包括胎兒生長受限、胎盤早剝、早產等胎盤源性疾病的發生。

1.2 血管擴張劑類似物因素

1.2.1 血紅素加氧酶（HO）途徑 近幾年，臨床對于子癇前期的病因學研究主要集中在可調劑可溶性fms氨酸激酶1（sFlt-1）誘導的近端途徑即HO 途徑[5]。可溶性sFlt-1 屬于酪氨酸激酶家族Ⅲ型受體，具有酪氨酸激酶活性，同時也是血管內皮生長因子（VEGF）的一種抑制性受體。相關研究顯示[6]，HO 酶以兩種形式（Hmox1、Hmox2）存在，并且兩者功能相似，均是將血紅素降解為一氧化碳（CO）與其他產物。HO 酶在缺氧與缺血的狀態下會快速表達，其降解產物CO 是一種血管擴張劑，會降低胎盤的灌注壓力。HO 由滋養層細胞表達，其抑制作用可導致體外滋養細胞侵襲缺陷，進而導致Hmox1 和Hmox2水平降低。因此，增加Hmox1、Hmox2 基因表達會降低sFlt-1 循環水平。

1.2.2 硫化氫（H2S）途徑 H2S 生產途徑也與子癇前期的發病有密切的關系。H2S 類似于CO，具有血管舒張和細胞保護、血管生成作用。在機體中，H2S 主要由胱硫醚γ 裂解酶、胱硫醚β-合成酶以及3-巰基丙酮酸硫酸轉移酶產生[7]。劉霞[8]的報道中指出，子癇前期患者H2S 水平顯著降低，且可調節sFlt-1和可溶性內皮糖蛋白（sEng）水平，同時進一步研究其機制，認為可能是依賴于VEGF。吳瑞鳳等[9]動物實驗中指出，過量注射表達sFlt-1 腺病毒的大鼠，接受H2S 供體氫硫化鈉治療后可發現大鼠血清sFlt-1 水平顯著降低，血清VEGF 水平顯著升高。可見，H2S 的促血管生產作用是由VEGF 和sFlt-1 介導。sFlt-1 會與VEGF 的高親和受體Flt-1 競爭性結合VEGF，進而發揮拮抗作用，抑制二者促血管生成和維持血管穩態的功能。因此，sFlt-1 介導的H2S 途徑可抑制血管穩態功能，對血管壁通透性和血管完整性產生不良影響。白瑩等[10]選擇子癇前期模型大鼠為研究對象，發現大鼠存在蛋白尿、高血壓、腎小球損傷減少，提示H2S 生成系統與子癇前期的發生存在密切的關系。俎維華[11]的小鼠實驗中發現，應用胱硫醚γ-裂解酶抑制劑DL-炔丙基甘氨酸會使血壓升高、肝臟損傷和胎鼠生長受限，但對胎鼠生長受限小鼠給予H2S 生成化合物抑制劑治療后，結果顯示懷孕小鼠胎兒生長恢復。劉雨[12]研究中給予血管緊張素誘導的高血壓大鼠硫代硫酸鈉（H2S 的化合物），結果顯示大鼠存在血壓降低、蛋白尿減少、抑制氧化應激反應的作用。故，H2S 生成途徑會促使sFlt-1 基因表達，進一步導致VEGF 減少，從而減少胎盤新生血管生成，造成母體血管內皮功能損傷，導致胎盤局部缺氧、缺血現象，誘發子癇前期的發生。

1.2.3 一氧化氮（NO）途徑 肖學紅[13]的研究證實，子癇前期患者NO 系統存在紊亂現象。NO 屬于一種血管擴張劑，通過環磷酸鳥苷途徑誘導血管平滑肌松弛。且抗血管生成因子，例如sFlt-1 和sEng 在子癇前期發生時會呈高水平表達。可能是由于sFlt-1 阻斷VEGF 與胎盤生長因子與其受體結合，造成NO合成酶失活，進而出現NO 合成減少，造成NO 水平降低，引發NO 系統紊亂。所以，NO 缺乏與子癇前期所致的代謝紊亂存在一定關系，例如蛋白尿、高血壓、血小板功能障礙。郭紅霞等[14]的研究發現，NO 缺乏誘導懷孕子癇前期小鼠子宮動脈直徑、螺旋動脈長度縮短，子宮胎盤血流量減少。因此，對于正常的螺旋動脈重塑和妊娠，完整和正常的NO 系統是必要條件。

2 子癇前期藥物預防

2.1 他汀類藥物 他汀類藥物預防子癇前期的機制主要是通過抑制HMG-CoA 還原酶，使低密度脂蛋白（LDL）受體增加，促進血漿中大量LDL 被攝取，從而有效降低血漿膽固醇水平。相關研究顯示[15]，他汀類藥物可能會造成橫紋肌溶解、轉氨酶升高，但發生率相對較低，具有一定的應用安全性。他汀類藥物在以上作用基礎上，還具有多效性，均可增加NO 合成酶活性，促進血管擴張因子NO 快速表達，從而發揮良好的血管內皮保護功能。此外，他汀類藥物還可誘導CO 的通路活性，從而抑制血小板聚集。在臨床動物實驗中[16]，普伐他汀是常用研究藥物，并且證實普伐他汀可降低小鼠模型中sFlt-1、sEng 水平的升高。王志尹[17]通過測量NO 合成酶活性以研究普伐他汀對血管功能的影響，結果顯示普伐他汀可降低sFlt-1 水平，增加主動脈NO 合成酶活性，促進NO表達，減少sFlt-1 擴增，可促進血管功能保護作用，從而發揮良好的預防作用。但是目前關于他汀類藥物僅限于動物實驗中，因此對子癇前期的預防作用還需要通過臨床實驗證實。

2.2 阿司匹林 阿司匹林屬于抗炎鎮痛藥物，具有多種作用，在臨床應用較為廣泛。子癇前期不良妊娠結局的發生與妊娠期高凝狀態相關，因為高凝狀態會誘導血管內血栓形成[18]。因此，從理論基礎上分析，采用阿司匹林可通過改善孕婦機體血液高凝狀態，從而對子癇前期發揮一定的預防作用。目前，臨床多項研究證實[19，20]，小劑量（50～150 mg/d）阿司匹林能有效降低高危孕婦子癇前期和胎兒生長受限發生率。李帆等[21]研究顯示，阿司匹林可降低子癇前期發生率，延遲孕周，推遲子癇前期發病時間，有效改善母嬰妊娠結局。在阿司匹林應用安全性研究中指出[22]，阿司匹林具有較高的應用安全性，對孕產婦肝功能損傷較小。張璐[23]的研究發現，阿司匹林在子癇前期高危妊娠人群中可以發揮一定的預防或推遲子癇前期發生時間的作用，從而改善母嬰結局。分析認為，通過阿司匹林抑制血小板聚集的作用，對預防孕婦子癇前期的發生具有一定的效果。但是妊娠晚期，應用阿司匹林會增加相關出血風險，故妊娠晚期應用具有一定的局限性。張琚芳等[24]研究發現，阿司匹林抑制作用存在一定的個體差異性，部分患者存在一定的抗藥性。加之臨床關于阿司匹林預防子癇前期給藥時機、給藥劑量無統一定論，一直存在爭議。因此，仍未有明確的阿司匹林使用方案預防子癇前期的發生。臨床應加強對采用阿司匹林預防子癇前期方面的研究，尤其是給藥劑量、時機以及安全性方面的研究，以期為臨床阿司匹林給藥提供一定參考。

2.3 抗氧化劑 隨著臨床醫學的不斷發展，對抗氧化劑在子癇前期的防治進行了大量研究。李仲均等[25]的研究中對重度和輕度子癇前期和正常孕婦血清中維生素A、E 進行比較，結果顯示孕婦血清中維生素A、E 水平參與子癇前期的發病過程，并且發現監測維生素A 和E 水平有利于對子癇前期的發現，尤其是對偏低水平孕婦及時給予補充，有利于子癇前期的預防。但是在鄭福利等[26]對高危孕婦口服維生素E 治療，結果顯示其對子癇前期預防效果甚微。而在李金波等[27]的研究中指出，維生素A、維生素E 與子癇前期發病呈負相關，且通過針對性治療后可促進其水平恢復。可見，維生素A 和維生素E 具有良好的抑制氧化應激反應作用，對孕婦子癇前期預防具有的一定的作用。總之，抗氧化其與孕期子癇前期的相關性、預防作用存在差異，具體的預防作用還需要臨床不斷的探究證實。

2.4 低分子肝素 肝素主要在肺、血管壁、腸粘膜等組織中表達，并通過腎臟代謝。而低分子肝素是普通肝素通過酶或化學解聚過程產生的小分子片段產物，在臨床多用于預防深靜脈血栓[28]。與普通肝素對比，低分子肝素不良反應小。在預防子癇前期中，低分子肝素與阿司匹林的機制基本相似，均是通過抗凝作用，以增強全身臟器血流灌注，從而減少胎盤小動脈血栓的發生。徐暢等[29]研究中發現，對合并子癇前期史患者，在再次妊娠期使用低分子肝素可有效預防子癇前期復發。分析認為，可能是由于低分子肝素可抑制凝血途徑下游因子的活化，以改善血液高凝傾向，或者刺激內皮細胞釋放組織因子抑制物，改善血管內皮功能，有效逆轉子癇前期引起的全身血管功能障礙，進而有效預防子癇前期的發生。總之，關于低分子肝素對子癇前期的預防作用，可能是通過抗凝作用使孕婦實現一種促血管生成狀態，進而證實了低分子肝素在預防胎盤介導的妊娠并發癥中的有效性。低分子肝素半衰期長，生物利用率高，在進入機體后不會通過胎盤屏障，對胎兒無任何影響，應用安全性高，可作為預防孕婦血栓的有效藥物。而是部分研究顯示[30]，低分子肝素在預防子癇前期應用中，孕婦可能出現骨質疏松、血小板減少等并發癥，但其具體的作用需要進一步探究證實。

2.5 營養素 隨著不斷的研究，預防子癇前期藥物種類呈現多樣化。維生素、微量元素和無機鹽都是調節身體代謝及維持多種生理功能所必需的，也是胎兒生長發育所必需的。因此，孕期應適當增加維生素、微量元素和無機鹽的攝入。補鈣對降低子癇前期的發生具有一定的作用，且成本較低，對孕婦和胎兒相對安全。通常情況下，每天補充2 g 鈣可顯著預防子癇前期的發生。吳惠珍等[31]的研究中觀察比較正常和子癇前期孕婦血清25-羥基維生素D、鈣離子水平，結果顯示子癇前期孕婦鈣離子和血清25-羥基維生素D 水平均較低，進一步提示維生素和鈣質缺乏與子癇前期的發生、發展密切相關。同時在王璐婕等[32]的報道中指出，通過外源性補充鈣劑（1.5 g/d）可有效降低孕婦子癇前期的發生率。同樣維生素C是機體內重要的抗氧化劑，鎂與子癇前期發病率相關。樊凌云等[33]研究結果發現，鎂低攝入會增加子癇前期發生風險。因此，預防子癇前期的應強調營養狀態（鈣、鎂），通過外源性補充營養素以維持整個孕期營養均衡和全面，從而有效預防子癇前期的發生。

2.6 中醫藥 子癇前期在中醫中屬于“子腫”“子暈”的范疇，主要因陰血虧虛、血行無力，致腹中胎兒氣機阻礙，發生血行迂緩而凝結[34]。因此，在中醫學中子癇前期的病因還包括瘀血。可見，子癇前期中醫證型復雜，臨床可選擇滋補肝腎藥、補氣健脾藥、活血化瘀藥進行預防。賈銳等[35]的研究中對高危因素子癇前期孕婦給予阿司匹林聯合滋腎清肝化瘀方治療，結果發現子癇前期發生率顯著降低，且24 h 血液高凝狀態顯著下降，孕周得到有效延長。陳蓉等[36]觀察比較低分子肝素與川芎嗪注射液對子癇前期的預防作用，結果發現兩者均可降低子癇前期高危因素，預防子癇前期的發生。可能是由于川芎嗪注射液可提高孕婦血清VEGF 水平，降低sFlt-1，促進血管內皮功能損傷狀態的改善，進一步促進新生血管生成，從而預防子癇前期的發生。總之，中醫藥可一定程度預防子癇前期的發生，但是多數研究僅對藥物的預防作用進行評價，并未進行深層次的研究，不利于中醫藥在臨床的推廣應用。今后應不斷加強中醫藥防治子癇前期方面的研究，以不斷探究其可行性、安全性等方面結論。

3 總結

子癇前期的病因尚未完全清楚，是一種多因素、多通路、多機制的疾病，子癇前期的預防具有一定的個體化因素。臨床對于高危因素孕婦，應加強孕期規范化檢查，并及時給予科學、合理的藥物干預。目前，臨床無統一的預防方案，應該給予個體化預防，尤其是對于有高危因素的孕婦，在預防的同時，應提供規范的孕期保健、嚴密監控、盡早干預。希望隨著資源的整合及研究技術的進步，對于子癇前期及子癇的發病機制會有更深入的認識，并對其預防提供更有力的參考。