代謝相關脂肪性肝病發病機制的研究

胡麗平，蔡 華，李情嬌，唐 璐

（湖南師范大學附屬第一醫院/湖南省人民醫院重癥醫學科1，臨床營養科2，康復醫學科3，介入血管外科4，湖南 長沙 410000）

代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）曾用名非酒精性脂肪性肝病（nalcoholic fattnoy liver disease，NAFLD），由2020 年10 月的亞太肝病學會指南改名而來，是指基于肝活檢組織學或影像學甚至血液生物標志物檢查提示存在脂肪肝，同時滿足以下三項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）、代謝功能障礙[2]。包括單純性脂肪病變、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化、肝癌[3，4]。目前，全世界MAFLD 的患病率約25%[5]，MAFLD 已成為全人類最常見的慢性肝病[6]、肝移植的第二大原因[7]，將成為肝移植的第一原因[8]。與此同時，MAFLD 也是造成國內第一大慢性肝病和正常體檢肝部生物化學指標異常的首要原因[9]。2016 年，中國MAFLD 的患病人數為2.4633 億，據一項評估模型顯示[10]，到2030 年中國的MAFLD 的患病人數將達到3.1458 億，將成為全球MAFLD 患病率最高的國家。由此可見，MAFLD 不僅造成了沉重的社會負擔，還對人類健康造成了嚴重威脅，故MAFLD 問題亟待解決。雖然MAFLD 的發病機制至今尚不明確，但其發生發展與代謝綜合征密切相關。脂肪組織對代謝綜合征影響重大，可分泌不同的脂肪因子，這些脂肪因子分泌失衡與功能失調可致使MAFLD 等代謝疾病的發生。基于此，本文就目前代謝相關脂肪性肝病與脂肪因子研究的最新進展綜述如下，以期為研究新藥提供參考。

1 MAFLD 的發病機制

1.1 脂肪因子

1.1.1 瘦素 瘦素（leptin）是第一個被描述由肥胖基因（obese gene，OB）編碼的脂肪因子，早在1994 年由Zhang Y 等[11]在小鼠身上克隆發現，隨后被命名為瘦素。瘦素是一種肽類激素，除了有控制食欲和能量消耗的功能外，在促進細胞增殖、轉移、血管生成和耐藥等與癌癥進展相關的過程中發揮作用[12]。瘦素受體與MAFLD 種族易發性具有聯系。瘦素受體（leptin receptor，LEPR）的兩個多態性（Q223R 和K109R）與MAFLD 之間具有關聯，LEPR K109R 可能是東南亞人群MAFLD 的易感因素，而LEPR Q223R 可能是中國人群MAFLD 的易感因素[13]。瘦素對MAFLD 的影響作用不同。一方面，它似乎對肝脂肪變性有保護作用，特別是在疾病的早期階段；另一方面，隨著MAFLD 的進展，它可以作為炎癥和纖維蛋白原性因子，持續升高的瘦素會引起瘦素抵抗。有研究發現通過外源的藥物干涉能提高瘦素水平，從而改善MAFLD 生化水平，延緩其進程[14-17]。但有研究發現瘦素水平在MAFLD 患者中升高[18]，且隨著MAFLD 的嚴重程度而增加[19]。Zhang QZ等[20]對MAFLD 的大鼠進行為期4 周的替米沙坦的喂養，發現替米沙坦能使MAFLD 大鼠血清瘦素、肝組織瘦素蛋白及其mRNA 水平下降，控制肝纖維化。這說明瘦素水平與MAFLD 的病理進程具有密不可分的聯系。

1.1.2 脂聯素 脂聯素（adiponectin，ADPN）是由Scherer PE 等[21]1995 年在小鼠的脂肪細胞分化過程中發現。脂聯素主要由244 個氨基酸組成，主要包括兩種受體——人脂聯素受體1（adipoR1）、人脂聯素受體2（adipoR2）[22]。脂聯素受體1 主要存于骨骼肌，脂聯素受體2 主要存在于肝部[23]。其中與肝臟的脂質代謝有關的主要是脂聯素受體2。脂聯素是一種抗炎的脂肪因子，具有調節脂質代謝的作用，MAFLD 患者中的脂聯素水平低于非MAFLD 患者。有學者[24]發現脂聯素能通過Akt1/FoxO1 信號通路抑制FoxO1，達到抑制1 型糖尿病大鼠MAFLD 病情進展的作用。同時，脂聯素受體2 分泌減少能促進肝癌細胞的增殖，并且能激活蛋白激酶（AMPK）、p38-AMPK 來促進肝癌的發展[25]。李盛等[26]對MAFLD 的大鼠進行為期4 周的脂聯素注射，發現脂聯素能降低大鼠血脂、TNF-α 水平，促進肝功能的改善，使脂聯素受體2mRNA 水平升高。一項研究脂聯素水平與MAFLD 發病關系的前瞻性研究（n=1325）顯示[27]，3 年后患MAFLD 患者脂聯素水平大大低于未發生MAFLD 的參與者。Qiu Y 等[28]在測試MAFLD 血清脂聯素的水平的研究（n=211）中發現，脂聯素水平高低與患MAFLD 風險具有負相關關系，脂聯素水平的下降會增加患MAFLD 風險。另外，與健康的瘦人相比，瘦人MAFLD 患者的脂聯素濃度也較低[29]，干預似乎可以增加脂聯素水平[30]。

1.1.3 趨化素 趨化素（chemerin）是一種新發現的由基因Rarres2 編碼的新型脂肪因子，通過影響胰島素受體信號通路導致或加重胰島素抵抗，具有促進糖脂代謝紊亂作用[31]，與代謝綜合征的有很強的關聯性[32]。目前，對于趨化素與MAFLD 的關系具有爭議。張莉等[33]對非酒精性脂肪肝并糖尿病前期大鼠模型進行為期8 周的西格列汀干預，結果發現西格列汀可通過作用于肝臟趨化素及其受體chemR23 mRNA 及蛋白表達，能提高趨化素水平，改善非酒精性脂肪肝并糖尿病前期血清代謝紊亂狀態。Pohl R等[34]研究發現趨化素mRNA 與脂肪變性無關，與炎癥、纖維化和非酒精性脂肪性肝炎評分呈負相關。Horn P 等[35]發現在失代償期肝硬化中，低循環趨化素水平與肝功能障礙和死亡率增加相關。因此，趨化素可能在MAFLD 的不同發展階段中發揮著不同的生理作用。

1.1.4 內脂素 內脂素（visfat）是Fukuhara A 等[36]在2005 年發現的脂肪因子，又稱煙酰胺磷酸糖苷轉移酶（NAMPT），是一種高表達于男性冠心病患者心外膜脂肪組織的脂肪因子，具有胰島素模擬及增敏作用，可降低血糖和氧化應激損傷程度。血清NAMPT水平對MAFLD 預后的解釋與性別的關系有異議。一項納入62 例MAFLD 患者（其中，男32 例，女30 例）的橫斷面研究顯示女性的NAMPT 水平較高，與較低的肝臟新生脂肪生成指數有關，男性NAMPT與肝臟新生脂肪生成指數無關、而與較高的肝臟脂肪有關[37]。但最近的一篇文獻則表明[38]，MAFLD 患者的內脂素水平與性別無關。目前對于內脂素與MAFLD 關系存在矛盾之處。Qiu Y 等[28]檢測211 例MAFLD 患者血清內脂素的水平，發現與非MAFLD患者相比，MAFLD 患者血清內脂素水平較低，這表明內脂素水平的降低與MAFLD 風險的增加獨立相關，這與郭婭棣等[39]研究結果一致。楊麗等[40]對66 例MAFLD 患者的血清內脂素進行分析，發現與對照組相比，AFLD 患者內脂素水平與肝纖維化程度有明顯的負相關關系。而另一項研究則表明[38]，內脂素水平與MAFLD、肝脂肪變性、肝纖維化、NASH無關。故需要更多的臨床研究來檢測內脂素與MAFLD 的關系。

1.1.5 絲氨酸蛋白酶抑制劑 絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）由Hida K 等[41]于2005 年在大鼠白色脂肪組織中發現，是一種與肥胖、血糖代謝密切相關的脂肪因子，具有促炎作用。一項對56 例重度肥胖的MAFLD 女性肝活檢顯示NASH Vaspin mRNA 比單純脂肪變性和邊緣性NASH 患者要高，且Vaspin mRNA 在晚期MAFLD 的患者中顯著升高，顯示了Vaspin mRNA 具有促進MAFLD 病理發展的作用[42]。陳香梅等[43]對78 例MAFLD 患者的肝活檢病檢資料進行回顧性分析，發現甘油三酯（triglyceride，TG）與Vaspin 表達分級呈負相關，而低密度脂蛋白膽固醇、空腹血漿葡萄糖水平則與Vaspin 表達分級呈正相關。蘇秀麗等[44]對138 例MAFLD 患者和129 例健康者的血清Vaspin 水平進行比較，結果顯示Vaspin 為發生MAFLD 的獨立影響因素，這說明Vaspin 可能是MAFLD 發生的預測因子，而網膜素-1（omentin-1）可能是預防MAFLD 發生的保護性因子。以上研究說明Vaspin 具有促進MAFLD 發生發展的作用，但需要更多的臨床研究來證實。

1.1.6 視黃醇結合蛋白4 視黃醇結合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）是Huang SC 等[45]于2013 年發現一種的脂肪因子，與胰島素抵抗有關，主要在肝臟和脂肪組織中合成。目前，關于RBP4 與MAFLD 關系的說法各不相同。Polyzos SA等[46]通過對MAFLD 患者血清中RBP4 水平及生化指標的觀察，發現血清中RBP4 水平與體質指數和胰島素抵抗相關不大，但是和肝細胞損害程度明顯相關。一項橫斷面研究（n=2938）顯示MAFLD 患者RBP4 顯著高于非MAFLD 組，RBP4 水平與MAFLD患病率高低呈正相關[47]。Lee SA 等[48]構建了能在脂肪組織中特定表達人RBP4 的小鼠模型，發現實驗組與對照組脂肪組織和血液循環中的RBP4 水平與無明顯差異。因此，對于RBP4 與MAFLD 的關系有待今后更多深入的臨床研究證明。

1.1.7 其它脂肪因子 近些年發現的一些新的脂肪因子，如Apelin/APJ、omentin、成纖維細胞生長因子21抗體（FGF21）、鳶尾素（胰島素抵抗）、白脂素等與MAFLD 的發生發展也具有一定的關系。Apelin 可能是一種促炎因子，而omentin 可能是一種抗炎因子。在一項病例對照研究中[49]，測定了41 例MAFLD 患者和41 名健康志愿者的omentin-1 和apelin 水平，結果顯示MAFLD 患者的血清apelin 水平高于對照組，經多因素回歸分析顯示apelin 可能是預測MAFLD 的更合適的指標，而omentin 可能是MAFLD 發生的保護因素，這也在蘇秀麗等[44]的臨床研究中得以證明。FGF21 可能是一種擁有抗炎作用的脂肪因子。研究顯示[50]，給予超重或肥胖非酒精性脂肪性肝炎患者FGF-21 類似物后顯著降低了肝脂肪含量。Bao L 等[51]發現PsTag600-FGF21 使NASH的小鼠肝臟炎癥起到顯著降低的作用。Barb D 等[52]通過一項橫斷面調查顯示血漿FGF21 與肥胖和T2MD 的NASH 患者的脂肪性肝炎、特別是纖維化的嚴重程度相關，這表明FGF21 的測量可能有助于確定疾病進展風險最高的患者。鳶尾素與MAFLD的關系尚不明確。Shanaki M 等[53]的研究發現，與對照組相比，MAFLD、T2DM 和MAFLD+T2DM 患者的鳶尾素水平顯著降低。但在其他研究中發現[54，55]，MAFLD 組鳶尾素水平隨著肝臟纖維化和脂肪變性級別的升高而升高。白脂素具有促進胰島素抵抗的作用[56]，而胰島素抵抗是MAFLD 發生發展的關鍵環節之一，故白脂素也影響著MAFLD 的發生發展。可見，脂肪因子與MAFLD 的相互作用需更多的臨床研究來檢測和驗證。

1.2 二次打擊學說 二次打擊學說是由James OF 等[57]在1988 年提出，第一次打擊是由于脂質代謝紊亂，導致過多的TG 及游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）堆積于肝臟，使肝細胞脂肪變性；第二次打擊是在第一次打擊的基礎上提出的，由于肝臟脂質過度沉積發生氧化應激和線粒體功能障礙，導致氧化代謝產物增多，最終導致肝細胞損傷，發生炎癥壞死或纖維化等炎癥反應此為第二次打擊。

1.3 胰島素抵抗 胰島素具有穩定血糖濃度、使細胞中過多的葡萄糖儲存在肝臟和抑制脂類過度分解的作用。由于各種原因造成胰島素抵抗（insulin resistance,IR），使胰島素對葡萄糖攝取和利用下降，從而不能使血糖維持在正常水平，機體為供能，會增加脂質合成增加，同時抑制肝臟脂肪酸分解作用減弱，引起肝臟內甘油三酯聚集過多而導致MAFLD。

1.4 腸道菌群紊亂和腸道通透性的改變 人體腸道內寄居著2000 多種細菌，不同的菌種按照一定的比例構成腸道黏膜免疫屏障，維持著腸道屏障的完整性[58]。“腸-肝軸”學說認為[59]，腸道屏障功能受損會增加腸道通透性及導致腸道免疫功能的受損；腸道菌群失調能促進患者體內乙醇增加、炎性細胞因子失調和肝細胞的Toll 樣受體調節受損，而乙醇代謝可使TG 蓄積在肝臟并促使肝臟發生氧化應激反應及肝臟纖維化發生；同時腸道菌群的紊亂可改變膽汁酸代謝、增加肝臟毒性，使膽堿轉化為有毒的物質誘導肝臟炎癥。

1.5 炎癥反應 FFA 水平升高及其脂毒性、IR、外周脂肪組織功能障礙和腸源性內毒素血癥等均可激活肝臟促炎細胞因子的產生和釋放，導致肝細胞損傷，促進纖維化和肝硬化[60]。另外，MAFLD 患者肝臟中輔助性T 淋巴細胞1（helperT lymphocyte 1，Thl）和Th2、Th17 能促進肝臟炎癥的發生發展[61，62]。

1.6 脂毒性學說 脂毒性（lipotoxicity）在1994 年由Lee Y 等[63]提出，是指脂質代謝紊亂導致患者血中FFA 增多，當脂肪組織的本身貯存能力和各組織對FFA 的氧化能力不足以中和時，血FFA 轉化為TG 在非脂肪組織中堆積，FFA 及其代謝產物（如棕櫚酸、膽固醇、溶血磷脂酰膽堿和神經酰胺）在肝臟堆積時引起胰島素抵抗及肝細胞損傷而導致MAFLD[55]。

2 總結

隨著經濟的快速發展和生活習慣的改變，MAFLD 發病率的不斷上升，MAFLD 不僅對人類健康安全造成嚴重威脅，且給社會造成了巨大的負擔。脂肪組織不僅能進行量儲存，而且具備內分泌的功能，能分泌多種脂肪因子，在調控機體糖脂代謝和能量平衡的過程中發揮著巨大作用。盡管國內外已有許多關于脂肪因子與MAFLD 關系的研究報告，但是除了脂聯素及瘦素在MAFLD 中的作用比較明確外，其他脂肪因子與MAFLD 的關系尚未明確。由于MAFLD 的病因和發病機制尚不清楚、治療缺乏統一的藥物，脂肪因子在MAFLD 發病機制的“二次打擊”學說中，更是起著關鍵作用。因此，將來需要更多臨床研究來明確脂肪因子與MAFLD疾病的關系，并且依據脂肪因子作用機制及現有相關研究，針對脂肪因子的靶向藥治療方法可能成為治療MAFLD 新的有效方法。另外，飲食對于脂肪因子的分泌、表達作用將成為臨床下一步可研究的課題。