二線化療聯合PD-1/PD-L1 抑制劑治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效分析

黎鵬 王敏 劉敏

作者單位：333000 景德鎮市第一人民醫院腫瘤內科

肺癌在所有腫瘤中的發病率最高, 是導致惡性腫瘤死亡的主要原因。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占到了肺癌的85%, 以手術切除和放化療為主［1］。因為肺癌早期沒有特異性的臨床表現, 大部分患者在首次診斷時就已經發展到了晚期, 而傳統的化學治療只能獲得12 個月的中位生存期, 并且1 年生存率不高。免疫療法是近幾年來癌癥研究的一個熱門話題, 而解除免疫逃逸也是一種新的治療方法［2］。免疫抑制分子程序性死亡受體1/程序性死亡-配體1 (programmed cell death-1/programmed death-ligand 1, PD-1/ PD-L1)途徑是目前腫瘤免疫逃逸的重要途徑, PD-1 被激活后會對人體的免疫反應敏感, 從而使腫瘤產生免疫逃逸, 因此, 將其阻斷成為一種有效的治療手段。卡瑞利珠單抗是一種常用的抗PD-1 單抗藥物, 國內的研究人員已經將其應用于膽管癌、復發或頑固性霍奇金淋巴瘤的臨床研究［3,4］。本次研究, 主要針對二線化療聯合PD-1/PD-L1 抑制劑對晚期非小細胞肺癌的臨床療效進行調查和研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2021 年6 月～2022 年10 月收治的48 例晚期非小細胞肺癌患者, 根據隨機數字表法分為對照組和研究組, 每組24 例。對照組女10 例,男14 例；平均年齡(62.25±2.13)歲；Ⅲb 期6 例, Ⅳ期18 例。研究組女12 例, 男12 例；平均年齡(62.13±2.09)歲；Ⅲb 期8 例, Ⅳ期16 例。兩組一般資料比較, 差異均無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。患者簽署研究同意書。納入標準：①NSCLC 通過細胞或病理檢查確診；②TNM 分期：Ⅲb～Ⅳ期；③預計存活時間＞3 個月；④ Karnofsky 評分＞70 分；⑤簽署知情同意。排除標準：①身體其他部位有惡性或有遠處轉移；②有化療或變態反應；③有嚴重的內臟器官畸形；④心理障礙。

1.2 方法 兩組均接受注射用紫杉醇(白蛋白結合型)(石藥集團歐意藥業有限公司, 國藥準字H20183044)+注射用順鉑(德州德藥制藥有限公司, 國藥準字H20023236)靜脈注射治療, 注射用紫杉醇(白蛋白結合型)使用劑量為260 mg/m2, 順鉑使用劑量為75 mg/m2,每個療程第1 天使用。3 周為1 個周期, 共持續治療4 個周期。

對照組聯合安慰劑治療：口服益生菌, 1 次/d, 持續6 個周期。

研究組聯合PD-1/PD-L1 抑制劑治療：選擇卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司, 國藥準字S20190027), 靜脈注射, 劑量為200 mg, 每個療程第1 天使用, 1 個周期為 21 d, 持續4 個周期。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者治療效果以及毒副反應發生情況。參照實體瘤療效評定標準(RECIST)進行4 個周期化療后患者治療效果評估。完全緩解(complete response, CR)：所有靶病灶消失, 無新病灶出現, 且腫瘤標志物正常, 至少維持4 周；部分緩解(partial response, PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%, 至少維持4 周；疾病穩定(stable disease, SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達PR, 或增大未達疾病進展(progressive disease, PD)；PD：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%, 或出現新病灶。總有效率=(CR+PR)/總例數×100%［5,6］。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 研究組治療總有效率62.50%高于對照組的33.33%, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較［n(%)］

2.2 兩組毒副反應發生情況比較 研究組胃腸道反應、肝腎異常、血小板減少、白細胞減少、骨髓抑制發生率分別為25.00%、12.50%、8.33%、20.83%、12.50%, 與對照組的33.33%、16.67%、12.50%、20.83%、20.83%比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組毒副反應發生情況比較［n(%)］

3 討論

肺癌是世界上發病率和死亡率最高的癌癥之一,而非小細胞肺癌的發生率為80%～85%［7］。非小細胞肺癌患者的預后較差, Ⅰ期的5 年生存率為68%～92%,Ⅱ期為53%～60%, Ⅲ期為13%～36%, Ⅳ期為0～10%［8］。腫瘤疫苗、單克隆抗體、腫瘤過繼免疫治療、免疫增強藥等是免疫治療的主要內容。在非小細胞肺癌的免疫治療中, 主要的研究是PD-1/PD-L1 抑制劑。PD-1是CD28/細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)家族中的一個重要組成部分, 它是T 淋巴細胞中的一種重要的調控因子, 它的配體是PD-L1、PD-L2, 而PD-L1 則是主要在腫瘤細胞上表達的。PD-1 與PD-L1結合后, 可抑制CD4+T 淋巴細胞及CD8+T 淋巴細胞的增殖與活動, 從而降低對周邊組織的免疫反應, 從而預防自身的免疫病變, 而在腫瘤中, PD-1 與PD-L1 的作用則降低了T 細胞在腫瘤局部微環境中的免疫殺傷作用, 從而導致了腫瘤的免疫逃逸, 從而加速了腫瘤的生長［9］。因此, PD-1 與PD-L1 之間的相互作用可以促進T 淋巴細胞的增殖與殺傷作用。PD-1/PD-L1 抑制劑對非小細胞肺癌的療效已經得到了廣泛的臨床研究［10］。

本研究顯示, 研究組治療總有效率62.50%高于對照組的33.33%, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。研究組胃腸道反應、肝腎異常、血小板減少、白細胞減少、骨髓抑制發生率分別為25.00%、12.50%、8.33%、20.83%、12.50%, 與對照組的33.33%、16.67%、12.50%、20.83%、20.83%比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。對晚期非小細胞肺癌, 外科手術并無多大價值, 目前仍以保守治療為主, 常規的治療方法是以鉑類為基礎的姑息性化療, 對目前使用的方案的有效率為30%～40%［11］。不過, 單純的化療對人體的免疫系統也有一定的損害。近幾年, 腫瘤的免疫療法已逐漸發展到臨床上, 與傳統的化療、放療相結合的綜合療法已逐漸成為腫瘤治療領域的重要課題。PD-1/PD-L1 作為免疫檢查點, 其主要功能是通過抑制T 淋巴細胞的活化增殖, 從而使機體的免疫功能下降, 從而使其在免疫過程中起到一定的作用。PD-1/PD-L1 抑制劑就是以此為基礎, 利用PD-1/PD-L1 作為治療靶點, 通過與PD-1/PD-L1 受體結合, 抑制其活性, 抑制其負調控, 使其恢復活力, 使腫瘤細胞擺脫免疫逃逸［12,13］。PD-1 基因在各種類型的肝癌、胃癌、非小細胞肺癌中均有異常的表達, 可以通過改變細胞在微環境中的特異性T 細胞免疫, 從而促進腫瘤的免疫逃避。通過對PD-1/PD-L1信號通路的阻斷, 可以提高內源性抗腫瘤的作用, 并對其抑制作用進行了深入的探索［14,15］。卡瑞利珠單抗對晚期或轉移性食管癌、晚期肝細胞癌的療效肯定［16, 17］。

非小細胞肺癌的免疫治療時代已經到來, 針對PD-1/PD-L1 作為靶標的免疫檢查點抑制劑, 無論是對晚期非小細胞肺癌的一線治療、局部晚期腫瘤患者的輔助治療, 還是早期患者的新輔助治療, 都能使非小細胞肺癌的治療模式發生巨大變化。研究表明, PD-1 抑制劑已被證明可改善進展性非小細胞肺癌患者的無進展生存時間(PFS)和總生存期(OS), 可作為單藥多西紫杉醇的二線系統選擇［18］。但是, 免疫療法還有很多問題需要解決：①免疫療法的效果如何預測：PD-L1 基因在臨床上具有較好的臨床應用價值, 而對腫瘤突變負荷(TMB)、微衛星高度不穩定性、CD8+T 淋巴細胞等指標亦有一定的預測價值, 但尚無前瞻性的研究。目前已有研究顯示, 腸道微生物與免疫療法的效果是密切相關的, 因此, 調節腸道菌群以改善免疫療法的效果也是目前的研究熱點；②傳統的RECIST 無法對腫瘤的療效進行精確評估, 盡管評估標準一直在更新, 如免疫相關RECIST, 但仍然有局限性［19］；③免疫療法的副作用雖少, 但仍有少數患者會出現心肌炎、肺炎、肝炎、腎炎等嚴重的免疫反應, 并對其造成致命的影響；④免疫療法的抗藥性包括腫瘤細胞基因或信號通路的異常表達、免疫逃逸和腫瘤微環境的變化［20］。

綜上所述, 對晚期非小細胞癌患者采用二線化療聯合PD-1/PD-L1 抑制劑治療, 可提高治療效果, 且毒副反應相對較低, 臨床價值明確。