特發中樞性性早熟女童血清胰島素樣生長因子、維生素D與BMI 相關性研究

劉 洋

（齊齊哈爾市第一醫院兒科，黑龍江 齊齊哈爾 161005）

性早熟根據臨床表現和發病機理大致可分為兩類：中樞性性早熟和外周性性早熟，其中特發中樞性性早熟是促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖的提前啟動所造成的，多見于女童中，雖然目前特發中樞性性早熟的發病機制尚未明確，但與性激素分泌存在一定相關性。特發中樞性性早熟具有完整的性發育程序性過程，主要是由于提前激活的下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）會導致內外生殖器提早發育，而胰島素樣生長因子（IGF-1）在青春期的啟動和發育過程中可能起著重要作用，可以通過直接或間接的方式影響GnRH 脈沖的釋放[1]。肥胖也屬于兒童內分泌疾病常見病，脂肪堆積是性早熟的促進因素，其中肥胖與性腺軸也存在一定相關性，目前，有研究對特發性中樞性性早熟的病因進行了分析，結果顯示，快速增長的體質量在嬰幼兒期不僅可以改變早期的激素環境，對性成熟的啟動年齡和速率產生影響，同時也增加了兒童肥胖和青春期前腎上腺激素水平升高的風險[2]。維生素D 在骨骼代謝中承擔關鍵的角色，并且被認為參與了調節性成熟和生殖功能的過程。此外，有研究表明維生素D 水平缺乏是性成熟發生的危險因素之一[3]。但目前關于維生素D 與BMI 的相關性研究較少。鑒于此，本研究納入60 例特發中樞性性早熟女童進行研究，旨在探討特發中樞性性早熟女童血清IGF-1、維生素D 與BMI 的相關性，以便為臨床治療提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2022 年7 月至12 月于齊齊哈爾市第一醫院完成GnRH 激發試驗的特發中樞性性早熟女童60 例進行前瞻性研究，根據BMI 分為正常體質量組和肥胖組，各30 例；同期選取30 例同齡性發育正常女童作為對照組。對照組研究對象年齡6～10 歲，平均（8.32±1.02）歲；身高116～151 cm，平均（129.28±6.42）cm。正常體質量組研究對象年齡6～12 歲，平均（8.49±1.06）歲；身高118～152 cm，平均（129.45±6.46）cm。肥胖組研究對象年齡6～11 歲，平均（8.36±1.03）歲，身高116～150 cm，平均（128.98±6.48）cm。3 組研究對象一般資料組間比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。特發性中樞性性早熟研究對象納入標準：①符合《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》[4]中的相關診斷標準；②女童，6～12 歲，均于8 歲前出現乳房發育；③骨齡提前1 年，身高年增長≥7 cm。所有研究對象納入標準：①年齡≥6 歲；②無重大疾病。排除標準：①近期受到精神刺激；②合并糖尿病、惡性血液系統疾病；③腫瘤、甲狀腺功能異常。本次研究經院內醫學倫理委員會批準（批號2022-KY-001-067），研究對象監護人均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法①骨齡、卵巢直徑。統計3 組研究對象骨齡、骨齡－實際年齡及左、右卵巢直徑。通過拍攝研究對象左手正位X 線片檢測患者骨齡，并計算骨齡－實際年齡；通過超聲診斷儀[美國GE，食藥監械（進）字2014223326，型號：GE-Voluson E10]檢測研究對象左側、右側卵巢直徑，卵巢直徑正常值參考范圍：≤2 cm。②BMI、血清IGF-1、性激素及維生素D。統計3 組研究對象BMI。取兒童晨起空腹肘靜脈血3 mL，血標本在室溫條件放置2 h，以3 500 r/min 離心15 min，收集上清液分裝后密封于-80 ℃冰箱保存備用，使用酶聯免疫法檢測血清樣本維生素D 水平，使用采用化學發光法檢測血清IGF-1，使用全自動生化免疫分析儀[貝克曼庫爾特（美國）股份有限公司，型號：UniCel DxI 800 Access]檢測血清黃體生成素（LH）水平及黃體生成素峰值/促卵泡生成激素峰值（LH 峰值/FSH 峰值）。正常值參考范圍：LH ≤0.2 U/L，LH 峰值/FSH 峰值≤0.6[4]。

1.3 統計學方法采用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據，計量資料均經K-S 法檢驗證實符合正態分布且方差齊，以()表示，行t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；使用Pearson 相關性分析性早熟女童血清學指標與BMI 的相關性。以P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組研究對象骨齡、卵巢直徑比較與對照組比，正常體質量組、肥胖組研究對象骨齡、骨齡－實際年齡及肥胖組左、右卵巢直徑均更高，且肥胖組骨齡、骨齡－實際年齡高于正常體質量組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

表1 3 組研究對象骨齡、卵巢直徑比較()

表1 3 組研究對象骨齡、卵巢直徑比較()

注：與對照組比，*P<0.05；與正常體質量組比，#P<0.05。

2.2 3 組研究對象BMI、血清IGF-1、性激素及維生素D水平比較與對照組比，肥胖組研究對象BMI 更高，且肥胖組高于正常體質量組；與對照組比，正常體質量組、肥胖組研究對象血清IGF-1、LH 更高，且肥胖組高于正常體質量組；與對照組比，正常體質量組、肥胖組研究對象維生素D 更低，且肥胖組低于正常體質量組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

表2 3 組研究對象BMI、血清IGF-1、性激素及維生素D 水平比較()

表2 3 組研究對象BMI、血清IGF-1、性激素及維生素D 水平比較()

注：與對照組比，*P<0.05；與正常體質量組比，#P<0.05。IGF-1：胰島素樣生長因子-1；LH：黃體生成素；LH 峰值/FSH 峰值：黃體生成素峰值/促卵泡生成激素峰值。

2.3 性早熟女童血清學指標與BMI 相關性經Pearson相關性分析可知，IGF-1、LH、LH 峰值/FSH 峰值與BMI均呈正相關，維生素D 含量與BMI 呈負相關，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

表3 性早熟女童血清學指標與BMI 相關性

3 討論

兒童青春期發育是從幼稚到成熟的關鍵轉變階段，其性發育的啟動主要是基于HPGA 的激活。特發中樞性性早熟的病理生理機制表現為HPGA 功能的過度上升，導致下丘腦持續釋放GnRH，進一步增強了性腺軸的生理活性，從而促進了患兒性腺的快速成熟。同時，這也促使患兒的機體發育和代謝加速，促進了內外生殖器官的發育，并導致第二性征的出現[5]。

當脂肪積累超過某個臨界體質量時，青春期才會觸發。BMI 作為衡量肥胖程度的重要指標，在肥胖與性發育研究中被廣泛采用，特發中樞性性早熟產生的雌激素增加會導致體內雌激素相關脂肪含量的增加。維生素D 是一種脂溶性類固醇衍生物，在體內以25-羥維生素D3的形式活動。肥胖和性早熟之間存在著復雜的內在聯系。性早熟女童的骨齡普遍顯示較實際年齡高，這是由于維生素D 不足導致血清鈣、磷濃度無法保持穩定，從而影響骨骼的進一步生長和發育[6]。此外，患兒常常伴有較低的維生素D 水平，會影響正常的生長發育。本研究結果顯示，肥胖組骨齡、骨齡－實際年齡均高于正常體質量組，與對照組比，正常體質量組、肥胖組研究對象維生素D 更低，且肥胖組低于正常體質量組，同時維生素D 水平與BMI 呈負相關，說明特發中樞性性早熟可能受維生素D 水平的影響，且BMI增加會導致維生素D 降低。

當女童性腺軸啟動后，雌激素分泌增加，促性腺激素水平和性激素水平也會有所升高。且膳食因素還會引發脂肪儲存量的增加，從而引發異常的脂肪代謝或胰島素抵抗，促使體質量增加。IGF-1 在下丘腦 -垂體軸的生長中起到了重要的介導作用，對血清性激素有較強的依賴性。在生長發育過程中，生長激素（GH）是一個不可或缺的因素，但其必須依賴于IGF-1 的介導，這兩者通過形成GH/IGF-1軸，相互之間產生影響，IGF-1 對GnRH 神經元、垂體促性腺激素等產生的效應是有利于促進性腺發育的，造成性激素水平增加[7]。因此，IGF-1 在肥胖兒童的性發育中扮演著一個重要的角色。根據相關臨床研究發現，攝入高脂飲食會升高體內IGF-1 水平，從而促進青春期的發育[8]，這種現象是通過刺激垂體-腎上腺-性腺的成熟來實現的。對肥胖的兒童而言，增加的IGF-1 會刺激腎上腺產生雄激素，進一步加速青春期的啟動。在青春期前，過多的雌激素在IGF-1 的作用下可能會刺激乳房的發育，并導致月經初潮的提前。肥胖兒童在青春期前，其體內的IGF-1 和性激素結合球蛋白水平較低，這會提高IGF-1 和性激素的水平和利用率。本研究結果顯示，與對照組比，正常體質量組、肥胖組研究對象血清IGF-1 水平更高，且肥胖組高于正常體質量組，同時血清IGF-1 水平與BMI 呈正相關，說明特發中樞性性早熟女童可能受血清IGF-1 水平，且BMI增加會導致血清IGF-1 水平升高。

另外，正常情況下，女童進入青春期后，其HPGA 的功能會發生變化，在下丘腦的性激素負反饋作用下，降低敏感性，減少GnRH 的分泌，變得更加活躍。LH 主要是由垂體分泌的促性腺激素[9]。女性體內性激素與HPGA 活動相關，會出現升高，促進生殖器的發育，各項激素水平則成為臨床診斷特發中樞性性早熟的重要標準，而IGF-1 介導下丘腦 -垂體的生長，對血清性激素的依賴性較強[10-11]。本研究結果顯示，與對照組比，正常體質量組、肥胖組研究對象LH、LH 峰值/FSH 峰值更高，且肥胖組高于正常體質量組，同時性激素水平與BMI 呈正相關，提示特發中樞性性早熟女童可能受性激素水平影響，且BMI 增加會導致性激素水平升高。

綜上，特發中樞性性早熟女童可能受IGF-1、維生素D、性激素水平的影響，且BMI 與維生素D 呈負相關，與IGF-1、性激素水平呈正相關，因此，臨床對于性早熟女童應格外關注BMI。