抑郁癥的發病機制與常用抗抑郁藥物的研究現狀及進展

蘇 紅

（石河子綠洲醫院藥劑科，新疆 石河子 832000）

抑郁癥屬于一類典型的抑郁障礙，其在臨床上有著較高的發病率，是一種常見的慢性心理疾病，表現為心情長期低落、思維遲緩、意志力減弱、認知功能障礙等，患者多陷入消極的情緒狀態中，持續發展可引起一系列軀體癥狀，甚至出現自殺傾向，嚴重威脅患者生命安全。隨著現代社會的持續發展，人們在工作與生活中所面對的壓力也逐漸加重，抑郁癥的發病率也隨之增加，因此，明確抑郁癥的發病機制在對該疾病的預防、治療中尤為重要[1]。有研究表明，抑郁癥已成為當代社會中較為嚴重的問題[2]，而治療抑郁癥的藥物種類也較多，包括三環、四環類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑及單胺氧化酶抑制劑等，均可對抑郁癥有一定的治療效果，但由于患者自身情況不同，起病因素較為復雜，且藥物起效前均存在一定的潛伏期，因此，探討治療效果較為全面的藥物仍是臨床工作中的重中之重。基于此，本研究將針對抑郁癥的發病機制、常用抗抑郁藥物的現狀及進展進行綜述，現報道如下。

1 抑郁癥的發病機制

1.1 單胺類神經遞質及其受體單胺類神經遞質假說在20 世紀時被提出，此假說在抑郁癥的治療中起到了重要作用。該假說認為，抑郁癥的發生是由于機體大腦中去甲腎上腺素（NE）、5-HT 等單胺類神經遞質水平低下所引起。有研究表明，抑郁癥患者體內的血清吲哚胺2、3-雙加氧酶（IDO）活性均處于異常升高狀態，可加快機體中色氨酸的分解速率，進而對色氨酸的代謝功能起到顯著抑制作用，突觸間隙神經遞質5-HT 濃度也隨之降低[3]。另外，有臨床實驗顯示，抑郁癥患者體內的多巴胺轉運蛋白（DAT）濃度較健康人群顯著升高，而DAT 濃度升高可致患者突觸末梢中多巴胺的回收率升高，進而導致抑郁癥的發生，而臨床中大部分抗抑郁藥物均通過對突觸前膜單胺類神經遞質的再攝取產生抑制作用，進而將突觸間隙神經遞質水平升高而產生抗抑郁作用[4]。

隨著醫學水平的持續發展，近年來有研究發現，包括5-HT 受體、NE 受體在內的單胺類神經遞質受體的含量及敏感性出現變化時，可降低患者神經傳遞功能，致使其發生抑郁癥，抗抑郁藥在給藥后數小時即可提高患者體內的5-HT、多巴胺等神經遞質的濃度，但其抗抑郁作用的起效時間均為接受治療后2～4 周，表示抑郁癥的發病機制除單胺類神經遞質水平低下外仍存在其他因素[5]。5-HT 受體存在多種亞型，而5-羥色胺1A 受體是與抑郁癥關系較為緊密的一類亞型，其主要存在于機體腦干中縫背核、杏仁核、海馬及額葉皮層等部位，當患者發生抑郁癥時，其水平在海馬齒狀回顆粒細胞層中的結合力及表達均出現不同程度的降低[6]。此外，抑郁癥的發生與NE 神經元突觸前β2受體下調有著密切聯系，突觸前β2受體可對機體中NE的釋放起到負反饋調節作用，將突觸間隙NE 濃度提高，進而可達到有效抗抑郁的效果[7]。

1.2 炎癥反應抑郁癥患者發病時，會發生免疫細胞數量變化、免疫功能降低等情況，外周細胞免疫功能隨之受到不同程度的損傷，導致患者體內促炎細胞因子異常升高，炎癥反應加重，對其局部腦結構、神經內分泌功能造成影響。沈紅等[8]通過研究血清炎癥因子及甲狀腺功能與產后抑郁癥患者負面情緒變化的相關性研究發現，產后抑郁組患者的超敏-C 反應蛋白、白細胞介素-6 等炎癥因子水平均高于對照組，患者的負面情緒與血清炎癥因子水平呈正相關。白細胞介素-18（IL-18）是一類有著顯著免疫調節、保護功能的干擾素誘導因子，田海華等[9]研究顯示，抑郁癥患者體內的血清IL-18 水平顯著高于健康人群，該研究結果表示當患者神經炎癥程度加重，機體則易出現氧化應激反應，進而損害抑郁癥相關細胞分子，而IL-18 與抑郁癥有著較為密切的聯系，故可將其作為早期診斷、評估抑郁癥患者病情的主要因子。

1.3 神經退化與內分泌機體中以海馬為主的邊緣系統與抑郁癥的發生可能存在較為緊密的聯系，多認為邊緣結構神經功能出現不同程度的減退是導致患者發生抑郁癥的根本原因[10]。抑郁癥患者多存在不同程度的海馬功能減退，伴或不伴體積縮小，而臨床中多通過抗抑郁治療來控制、逆轉患者海馬的萎縮程度[11]。另外，學者安邦等[12]研究表明，抑郁狀態與機體神經內分泌功能也存在一定程度的關聯，這是由于抑郁癥患者體內的皮質醇濃度升高造成下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸亢進所引起。下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸是將下丘腦所分泌的促腎上腺皮質激素所作用至垂體前葉，進而分泌促腎上腺皮質激素并作用于外周腎上腺皮質，刺激腎上腺素對皮質醇的分泌，以此調節機體正常生理功能。而皮質醇是一類反映機體應激反應程度的激素，若患者出現緊張、焦慮等情緒，其體內皮質醇含量可隨之升高，此時，下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸系統可對皮質醇激素的釋放進行調節，緩解患者情緒。因此，若患者出現下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能失調則可對其正常生理調節功能造成影響，患者發生抑郁癥的風險也隨之增加。

2 常用抗抑郁藥物的研究現狀及進展

2.1 抗抑郁藥物的治療原則因抑郁癥患者病情及病因均較為復雜、特殊，且現臨床中抗抑郁藥物較為多樣化，在治療過程中要遵循個體化及聯合治療的主要原則。個體化治療需在治療初期采用最小劑量的藥物進行治療，避免患者發生不良反應，后續根據患者自身情況逐步將劑量增加到治療量，將患者的服藥依從性提高，另在停藥時也需逐步遞減劑量以防突然停藥所致的停藥反應，聯合治療則需保證患者足量、足療程用藥，若單一用藥療效未達到預期效果時，應及時調整或增加抗抑郁藥物，首選不良反應較小且與其他藥物協同風險較低的抗抑郁藥物[13-14]。

2.2 米氮平米氮平是近年來醫學界所推出的新型抗抑郁藥物，屬于一類雙通道抗抑郁制劑，該藥物可通過升高機體中NE 水平來促進5-HT 的合成與釋放，其大腦內5-HT 水平隨之升高，以此達到有效抗抑郁作用。有研究表明，米氮平可阻斷中樞α2-腎上腺素受體、5-HT2 受體，增強NE 神經傳導功能的同時對5-HT 的釋放產生促進作用，在治療抑郁癥方面的療效及安全性均較高[15]。張悅盼等[16]學者將2018 年6 月至2020 年6 月在武漢紅十字醫院接受治療的98 例卒中后抑郁患者作為樣本，研究了米氮平治療抑郁癥的臨床效果及對患者神經遞質的影響，結果顯示，應用米氮平治療的抑郁癥患者治療后漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分顯著降低，且臨床總有效率較高，5-HT、多巴胺等神經遞質水平均升高，表示抑郁癥患者行米氮平治療臨床療效顯著。而在學者孫麗敏[17]的一項對比研究中，結果顯示與艾司西酞普蘭治療抑郁癥患者相比，米氮平在改善患者不良情緒、提升患者睡眠及生活質量方面作用較差，且不良反應較多，這是由于米氮平單獨使用時雖具有一定的抗抑郁效果，但可使患者疲乏加重，影響患者日間工作效率，同時對5-HT 受體敏感性下降，從而使整體療效不佳。

2.3 帕羅西汀帕羅西汀屬于5-HT 再攝取抑制劑，該藥物以有效阻斷神經元突觸前膜對5-HT 的再攝取，進而將患者腦部突觸間隙的5-HT 含量升高為主要機制，從而達到抗抑郁效果。帕羅西汀可高度抑制患者體內5-HT 的再攝取，且對膽堿能神經受體功能的影響較小，可在抗抑郁的同時避免患者發生抗膽堿能不良反應[18]。劉月霞等[19]學者研究了在惠州市第二人民醫院接受治療的76 例精神分裂癥伴抑郁癥狀患者應用帕羅西汀治療的臨床療效，給予對照組阿立哌唑治療，觀察組在對照組的基礎上加用帕羅西汀。結果顯示，治療后觀察組患者的HAMD評分顯著降低，不良反應總發生率較低，表示帕羅西汀治療抑郁癥的效果較佳，且可提高患者的生活質量，減少不良反應，安全性良好，臨床中可將其廣泛應用于抑郁癥的治療中。而在房萌等[20]學者的一項研究中顯示，依據BMI 將472 例抑郁障礙患者分為為正常體質量組（279例）、超重/肥胖組（147 例）和低體質量組（46 例），各組均接受帕羅西汀單獨用藥治療2 周時間，分析影響帕羅西汀抗抑郁治療早期療效的因素，結果顯示，帕羅西汀抗抑郁治療的早期療效與年齡、病程及首復發因素有關，低體質量患者治療早期更易出現不良反應。因此，在臨床實際應用帕羅西汀藥物時具有一定的局限性。

2.4 舍曲林舍曲林是一類單純性5-HT 再攝取抑制劑，屬于雙環類化合物，可有效減輕患者沮喪、抑郁等癥狀，與多種藥物聯合使用，效果較為理想。舍曲林進入患者體內后可與M 受體進行結合并發揮抗膽堿能作用，抑制神經突觸細胞對機體神經遞質血清素的重吸收，進而改善患者神經遞質缺乏狀態，達到顯著控制抑郁癥狀的效果。多數老年抑郁癥患者有合并焦慮癥狀的現象存在，舍曲林雖可在一定程度上減輕其焦慮程度，但較易造成口干，且對老年抑郁癥患者精神萎靡、興趣減退等癥狀的改善作用較小，臨床治療效果存在一定的局限性，聯合其他藥物進行聯合治療可達到更為理想的臨床治療效果。此外，李葉新等[21]學者選入了2019 年2 月至2021 年2 月期間在阜陽市第三人民醫院進行治療的96 例青少年抑郁癥患者作為研究對象，并將其采用隨機數字表法分為均為48 例的兩組，其中，觀察組患者應用丁螺環酮與舍曲林聯合治療，而對照組患者則采用舍曲林單獨治療，結果顯示，在單獨應用舍曲林治療的基礎上聯合其他抗抑郁藥物可有效改善青少年抑郁癥患者的抑郁癥狀，能夠縮短起效時間，具有顯著的治療效果，患者滿意度較高。

2.5 度洛西汀度洛西汀是臨床中較為常見的一類藥物，是神經元5-HT、NE 再攝取的強抑制劑，可顯著提高5-HT及NE 兩類神經遞質對機體疼痛、情感等方面的敏感程度，以此達到顯著抗抑郁作用。抑郁癥患者應用度洛西汀治療見效較快，可起到顯著的治療效果，有著較高的安全性及耐受性，但該藥物在調節NE 神經遞質的傳遞時可造成患者出現輕微的心率、血壓升高，故存在心臟疾病的患者應慎用。李生菊等[22]學者納入了2018 年9 月至2019年8 月廣州惠愛醫院收治的351 例抑郁癥患者，并將其作為研究對象對度洛西汀的治療效果進行了分析，研究結果顯示，抑郁癥患者應用度洛西汀治療后可對其體內的血清神經遞質水平、神經功能相關因子進行調節，顯著提高臨床治療效果，可繼續推廣及應用。在學者杜揚等[23]一項舍曲林與度洛西汀治療抑郁癥的Meta 分析中顯示，度洛西汀治療老年抑郁癥的療效優于舍曲林，起效快，且患者失眠的發生率更小，這是由老年抑郁癥患者常合并多種基礎疾病，此外，老年患者血流灌注和血漿蛋白合成的減少，其藥動學和藥效學會受到影響，從而使藥物不良反應增加，而度洛西汀度雙重作用機制使治療老年患者效果更理想。

2.6 文拉法辛文拉法辛屬于二環類非典型抗抑郁藥，是一類苯乙胺衍生物，該藥物有著見效快、口服吸收效果好等優勢，但同時也可造成患者出現不同程度的藥物不良反應，包括全身疲乏、惡心、出汗等。劉玲等[24]學者篩選出了2020 年6 月至2021 年12 月期間的70 例老年急性缺血性腦卒中后抑郁患者，對其應用文拉法辛治療后的臨床效果進行了研究與分析，結果顯示，經文拉法辛治療后，患者的抑郁程度明顯降低，認知功能也得到了顯著提升，分析原因可能是由于文拉法辛可對機體額葉皮質神經營養因子mRNA 產生作用，并將其體內蛋白質水平提高，促進神經功能的重塑，將神經連接功能進一步增強，將患者額葉損傷程度減輕，進而調節患者的認知功能，減輕其抑郁程度。文拉法辛可對抑郁癥患者的NE 受體造成不同程度的影響，可引起其血壓升高，因此，在對抑郁癥合并高血壓患者進行治療時應著重觀察其有無血壓升高情況的發生，并及時調整治療方案。而劉濤等[25]將文拉法辛聯合氟西汀治療抑郁癥患者與單獨使用氟西汀治療抑郁癥患者作對比，結果證實文拉法辛的作用機制與細胞因子表達和調節神經遞質有關，且療效確切，可明顯改善患者生活質量，促進抑郁癥狀緩解，值得臨床推廣。

2.7 氟西汀氟西汀屬于一類早期應用的5-HT 再攝取抑制劑藥物，對5-HT 的重復攝取有著較高的特異性抑制作用，且不對5-HT 以外的神經受體產生影響，在治療抑郁癥的同時有著較高的安全性。有研究顯示，氟西汀可顯著調節抑郁癥患者的認知功能，緩解各項抑郁癥狀，進而減輕患者由于抑郁癥狀所引起的一系列生理改變，有著較為明顯的臨床療效。韓興玲等[26]學者觀察了氟西汀對抑郁癥患者認知功能的影響，共篩選出72 例患者作為研究對象隨機分為兩組，對照組患者實施神經內科常規治療，氟西汀組在對照組的基礎上加用氟西汀，結果顯示，氟西汀可有效改善患者的認知功能，降低HAMD 評分，療效確切，分析其原因可能為，氟西汀是一類可抑制神經突觸細胞的選擇性血清素再吸收抑制劑，其作用于患者體內可將細胞外的血清素水平提高，但不對多巴胺能、NE 能等受體進行結合，同時與神經元終端位置突觸前膜表面5-HT受體產生作用，降低其敏感性，進而達到緩解、控制抑郁癥狀的作用。

2.8 艾司西酞普蘭艾司西酞普蘭屬于高度選擇性5-HT再攝取抑制劑，同時也是西酞普蘭中重要的外消旋混合物成分，可同時結合細胞突觸前膜的5-HT 位點與變構位點，進一步加強對抑郁癥患者體內5-HT 的再攝取釋放與抑制，達到有效的治療效果[27]。艾司西酞普蘭對NE 受體、多巴胺受體、膽堿能受體的結合能力均相對較弱，但其對鈉、鉀例子通道無明顯作用，故不對患者心血管系統造成影響，有著較高的安全性。鮑莎莎等[28]學者選取了73 例老年抑郁癥患者，并研究了其應用艾司西酞普蘭治療的臨床效果，研究結果表明，老年抑郁癥患者應用艾司西酞普蘭治療后其抑郁情緒得到了顯著改善，有著較高的治療效果及安全性，這是由于艾司西酞普蘭除可升高患者突觸間隙5-HT 水平外，還有著蛋白結合性低與多類肝臟藥酶同期代謝等優勢，對NE 所產生的影響較小，故適用于老年抑郁癥患者。

3 小結與展望

現如今，抑郁癥的發病率及危害性均較高，且因該疾病無明顯典型臨床癥狀，是一類發病機制較為復雜的精神系統疾病，臨床中存在一定的誤診率，患者及其家庭的痛苦程度、經濟負擔均較重，雖臨床已有關于抑郁癥發病機制的多方面研究，但標準尚未統一。另外，隨著醫療水平的不斷發展，抗抑郁藥物的種類也在不斷增多，但其治療效果可因患者發病機制不同、病情嚴重程度不同等因素有一定的差異，進一步明確抑郁癥的發病機制、開發新的抗抑郁藥物仍為診斷、治療該疾病的重要環節。因此，后續仍需更多的科學研究來探討抑郁癥的發病機制及抗抑郁藥物的治療效果，并需長期對患者進行隨訪，進一步評估抗抑郁藥物治療的安全性。