CD4+T細胞極化在炎癥性疾病中作用的研究進展①

晏 偉 薛丹風 江淑玲 凌鑫萍 李 娜 （南昌大學第一附屬醫院，南昌 330006）

1 CD4+T細胞極化概述

CD4+T 細胞向特定T 細胞表型的特定細胞分化被稱為CD4+T 細胞極化，其在機體炎癥調節過程中發揮重要作用［1-2］。受外界環境及細胞因子等因素影響，CD4+T 細胞可極化為Th1、Th2、Th17 和Treg 等效應細胞。具體而言：①IL-12 上調T-bet，使CD4+T細胞極化為Th1細胞。Th1細胞會釋放IFN-γ、TNF-α及IL-2，從而加劇炎癥反應；②IL-4 促使STAT6 激活后，誘導GATA3表達，引發Th2極化。Th2細胞又可分泌IL-4及IL-13等發揮抑炎作用；③TGF-β、IL-1β、IL-6 等共同作用使RORγt 活化，進而實現Th17 極化。Th17 細胞會釋放IL-17 等促炎因子促進炎癥；④TGF-β 誘導Foxp3 表達進而促進Treg 極化。Treg細胞又可釋放IL-10、TGF-β 等抑炎因子來抑制炎癥。

因此，本綜述旨在總結并探討CD4+T 細胞極化在不同炎癥性疾病中的調控作用及機制，以期為后續展開相關研究提供參考和依據。

2 CD4+T細胞極化在炎癥性疾病中的作用

CD4+T 細胞極化與多發性硬化（multiple sclerosis，MS）、結腸炎、類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）及特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）等多種炎癥性疾病有關，詳見表1，具體闡述如下。

表1 CD4+T細胞極化在炎癥性疾病中的作用Tab.1 Role of CD4+T cell polarization in inflammatory diseases

2.1 CD4+T 細胞極化與MS MS 是一種以中樞神經系統損害為特征的自身免疫炎癥性疾病。實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是MS 的動物模型。Th1 和Th17 極化增強可加劇MS 及EAE 疾病進展。SUTTON 等［3］發現，小鼠髓系細胞時鐘基因Bmal1缺失能使分泌IL-1β 的CD11b+Ly6hi單核細胞擴增和浸潤，進而引起Th1 和Th17 反應增強，并產生更多致病性IFN-γ+/IL-17+T細胞，加重EAE。CORTESE等［4］研究顯示，空氣污染物顆粒物10（PM10）可誘導先天免疫細胞產生Th17極化細胞因子（IL-1β、IL-6）加劇MS炎癥。

常用藥干擾素-β（IFN-β）可通過活化的樹突狀細胞（dendritic cell，DC）限制CD4+T 細胞向Th17 極化，從而減輕EAE或MS的嚴重程度［5］。而4-甲基傘形酮（4-MU）可促使T 細胞從Th1 表型轉向FoxP3+Treg 表型，進而減輕EAE［6］。但近期有研究報道，miR-20a 能通過降低絲裂原活化蛋白激酶9（Map3k9）表達抑制Treg極化，減輕EAE［7］。

不僅如此，天然類物質也被廣泛應用于MS 及EAE 的治療。苦參素可抑制Th1 及Th17 極化延緩EAE 進展［8］。芹菜素可通過下調RelB 蛋白將Th1和Th17 表型轉變為Treg 發揮抗炎作用，其降低了Tbet、IFN-γ 及IL-17 表達，但增加了IL-10、TGF-β 和FoxP3 表達［9］。咖啡酸苯乙酯（CAPE）通過抑制NFκB 活化使CD4+IFN-γ+T 細胞比例下調、CD4+Foxp3+T細胞比例升高，進而在MS 中發揮抗炎功效［10］。果類成分鞣花酸可在腸道中形成烏蘿卜素A（URA），其可直接靶向芳烴受體（AhR），隨后抑制Th17 極化并阻礙IL-17、IFN-γ分泌，上調抑炎因子IL-10水平，最終減輕EAE［11］。

2.2 CD4+T 細胞極化與結腸炎 結腸炎疾病進展涉及CD4+T 細胞極化。血管緊張素Ⅱ（ANG Ⅱ）通過JAK2/STAT 信號通路，不僅直接促進Th17 極化，亦可誘導結腸上皮細胞釋放TGF-β1 及IL-6 間接促進Th17 極化，加劇結腸炎癥［12］。與之相反，茄子酮（SAU）不僅抑制Th17 分化，還可通過Blimp-1 途徑促使IL-10 產生，進而改善結腸炎［13］。H3K4 甲基轉移酶Ash1 通過增強TGF-β-Smad2/3 信號、去甲酚定（NOR）通過調節AhR/糖酵解軸及NAD+/SIRT1/SUV39H1/H3K9me3 信號通路，均可促進Treg 極化，預防并減輕結腸炎［14-15］。給予有機磷農藥毒死蜱（CPF）后，結腸炎小鼠可通過ACh 和AChRs 相互作用抑制Treg 極化，下調IL-10 和Foxp3 mRNA 表達，最終加重結腸組織損傷［16］。

調控Th17/Treg 動態平衡亦可改善結腸炎。XU等［17］發現，羥基乙酸通過PPARγ/AMPK/ACC1 信號通路降低結腸炎小鼠Th17 比例，提高Treg 比例，從而改善結腸炎。幽門螺桿菌定植可降低結腸炎小鼠IL-6 釋放、增加TGF-β 表達，隨后抑制Th17 反應并誘導Treg 反應，同時降低IL-17 水平，增加IL-10表達，最終在結腸炎中發揮保護作用［18］。ALRAFSA等［19］研究表明，白藜蘆醇誘導的微生物群對結腸炎治療有積極作用，表現出對CD4+Foxp3+T 細胞的極化促進及CD4+IFN-γ+T和CD4+IL-17+T細胞的減少。

此外，多種藥物還可通過抑制Th1/Th17 極化來防治結腸炎。一項探討金銀花水提物（LJE）灌胃給藥對小鼠結腸炎影響的實驗表明，LJE 可通過下調Th1及Th17相關炎癥細胞因子（IL-12、TNF-α、IFN-γ和IL-1β、IL-6、IL-17）預防結腸炎［20］。維生素D3（VitD3）、ZT01 均通過JAK-STAT 信號通路抑制Th1和Th17 極化，進而治療結腸炎［21-22］。與上述研究有出入的是，丁酸可通過差異化調節Th1 和Th17 分化控制T 細胞誘導結腸炎的能力：在Th1 極化條件下，丁酸促進T 細胞表達T-bet，而在Th17 極化條件下，其會抑制Th17 相關轉錄因子，而后促進Th1 發育但抑制Th17 發育［23］。塔希伯水提物（TWE）使巨噬細胞偏向M2表型后，可通過誘導Th2和Treg極化改善結腸炎［24］。

2.3 CD4+T 細胞極化與RA RA 是最常見的炎癥性關節炎，其動物模型為膠原誘導性關節炎（collagen induced arthritis，CIA）。富含亮氨酸的α2 糖蛋白（LRG）可通過增強TGF-β-Smad2 途徑促進Th17極化，加速CIA 進展［25］。JUNG 等［26］發現，RA患者滑液中Na+和IL-17 含量較高，且高鹽飼養的CIA 小鼠脾臟中Th17比例及腸道、滑膜中IL-17表達均較高，由此指出NaCl 可能通過影響Th17 細胞分化加重RA。VAN RAEMDONCK 等［27］研究顯示，趨化因子CCL21 在RA 滑膜組織中的大量表達可使IL-6 表達增加，進而驅動Th17極化，加重RA。

而抑制Th17 極化有益于RA 及CIA 的防治。粉防己堿可通過AhR途徑減少Th17細胞分化，達到改善小鼠CIA 目的［28］。LEE 等［29］發現人骨髓間充質干細胞（MSCs）表達的抗炎細胞因子白細胞介素1 受體拮抗劑（IL-1ra）可通過抑制IL-1RaKO 小鼠Th17極化改善其炎癥。同時，LIU 等［30］證明去甲腎上腺素（NE）可通過激活b2-AR/PKA 信號抑制Th17 極化，進而在CIA 中發揮抗炎作用。而N-乙酰半胱氨酸（NAC）、α-香菇蛋白醋酸酯通過抑制RORγt 轉錄、VitD3 通過miR-124 介導的IL-6 信號轉導，均可抑制Th17極化，進而改善RA及CIA［31-33］。

調控Th17 與Treg 的極化狀態亦可改善RA 及CIA。L161982 干預后，提高了CIA 小鼠Treg 水平、降低了小鼠血漿和組織中IL-17 水平、減少了Th17極化，最終減輕了CIA 嚴重程度［34］。成熟的耐受樹突狀細胞（iTre-gmtDC）可表達更高水平的FoxP3，在更大程度上抑制Th17 分化，并促使Treg/Th17 反應平衡，進而更有效地抑制CIA［35］。植物提取物金合歡素可通過增強Treg 反應、抑制Th17 反應修復Th17/Treg 失衡，從而降低CIA 的發生率［36］。同樣，三氧化二砷（As2O3）通過STAT3調節，不僅顯著抑制RA 患者Th17 分化、促進Treg 分化，也降低了IL-17、IL-6 和TNF-α 表達、增強了IL-10 和TGF-β 釋放，進而改善RA［37］。而丁酸可通過顯著抑制IL-1β、IL-6、IL-17 釋放、上調IL-10 表達及促進Treg 極化抑制CIA 炎癥［38］。多肽Lac-K156-173 可通過甘露糖受體（MR）調節DC 的分化、成熟和功能，進而上調Jagged1，隨 后 引 起Th2 極 化，顯 著 改 善 小 鼠CIA［39］。CHEN 等［40］研究指出，SH479 可通過JAK-STAT 信號通路將Th17/Th1 反應轉變為Th2/Treg 表型來治療RA，其可降低IL-17 和IFN-γ 水平并增強IL-10 和IL-4表達。

2.4 CD4+T 細胞極化與AD AD 是一種常見的以Th2 反應為主的慢性炎癥性皮膚病。蛋白酶激活受體-2（PAR-2）的激活會引起胸腺基質淋巴生成素（TLSP）產生及嗜堿性粒細胞聚集，進而促進Th2 極化，加劇AD［41］。而AD 患者皮膚中的金黃色葡萄球菌TF3378 亦可誘導Th2 免疫反應，增加AD 治療難度［42］。粉 塵 螨 提 取 物（DFE）首 先 激 活TLR1 和TLR6，隨后刺激角質形成細胞釋放IL-25 和IL-33，進一步引起Th2免疫應答極化，最終加劇AD的過敏癥狀及炎癥反應［43］。研究證明，AD患者皮膚中NaCl比例較高，其可通過滲透敏感轉錄因子NFAT5 和激酶SGK-1 誘導Th2 極化，塑造適宜AD 進展的微環境，加重AD［44］。

此外，HONG 等［45］發現煙霧中的苯并芘（BP）可通過Ahr/Arnt 軸極化Th2 及Th17 反應，在致敏階段誘導AD。LIANG 等［46］研究指出，Dectin-22 介導的過敏原致敏及增敏可使IL-33、IL-6等Th2和Th17相關炎癥因子上調，隨后引起TSLP 誘導Th2/Th17 極化，進而引發AD。NAKAHARA 等［47］證實AD 患者表皮中內皮素-1（ET-1）上調，ET-1可使DC-T細胞反應向Th17/Th1 極化轉變，隨后加重AD。值得慶幸的是，天然草藥提取物白蠟蟲粗多糖（CWPS）可通過抑制Th1/Th17 極化減輕AD 炎癥反應，在CWPS干預組中，Th1 及Th17 的比例、T-bet 和RoRγt 的基因表達、細胞因子（IFN-γ、IL-17A 和IL-6）的表達均明顯低于生理鹽水組［48］。

2.5 CD4+T 細胞極化與其他炎癥性疾病 除上述疾病外，CD4+T 細胞極化也與牙周炎等其他炎癥性疾病相關。BI 等［49］研究顯示，骨化三醇干預的大鼠牙周炎組織IL-17水平降低、IL-4和IL-10水平升高，外周血中Th2 和Treg 百分比增加、Th1 和Th17 百分比下降。該團隊還發現骨化三醇處理后，小鼠Th細胞表現出Th2 極化增強，GATA3 和STAT5 的基因及蛋白水平均提高；而Th17 極化降低，RoRγt 基因及蛋白水平也降低［50］。

蟾蜍林能抑制Th17 極化及IL-17、IFN-γ 分泌，進而改善慢性炎癥性自身免疫性疾病干燥綜合征（SS）炎癥反應［51］。另有研究指出，CD4+T 細胞在原發性硬化性膽管炎（PSC）中呈現出Th17 極化，傾向［52］。而蜂毒磷脂酶A2（bvPLA2）可誘導Foxp3+Treg極化減輕小鼠多發性關節炎［53］。

3 總結與展望

綜上所述，CD4+T 細胞極化在MS、結腸炎、RA及AD 等多種炎癥性疾病的發生發展及防治中發揮重要作用。總體而言，CD4+T 細胞向Th1 及Th17 極化會加重炎癥性疾病，而向Th2 及Treg 極化有利于減輕炎癥。但這并不絕對，如miR-20a 可通過抑制Treg 極化減輕EAE［7］；丁酸可通過差異化調節Th1和Th17 分化控制T 細胞誘導結腸炎的能力［23］。而在AD 疾病中，因其還涉及一定的致敏過程等，發病機制更為復雜，Th2極化增強會加重疾病。

CD4+T 細胞的可塑性極強，其向某一亞型效應細胞群的極化是動態變化的。因此，上述多項研究通過外在的藥物干預人為調控CD4+T細胞的極化狀態，使其向有益于減輕和改善炎癥性疾病的方向發展。同時，CD4+T 細胞的極化也是一個極其復雜的免疫過程。不同藥物可通過促進或抑制同一極化方向達到相同的防治效果。而同一藥物在不同疾病中，其極化作用也可能不同［23，38］。提示在今后進行相關研究時，應具體問題具體分析。另外，CD4+T細胞極化涉及的途徑或靶基因尚未闡明，期待今后的研究能豐富相關內容。

最后，天然類物質在調控CD4+T 細胞極化以改善炎癥性疾病方面具有廣闊的前景，下一步研究可以此為切入點探討炎癥性疾病防治的新策略。