胰高血糖素樣肽1受體激動劑治療代謝相關脂肪性肝病作用機制研究進展

李秀，李興茂，王婷，李森

1 濰坊醫學院臨床醫學院，山東聊城252000；2 聊城市人民醫院內分泌科3 聊城市人民醫院中西醫結合兒科重點實驗室

代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）是代謝性疾病的一種［1-3］，已成為全球慢性肝病的主要原因。MAFLD是肥胖、高血糖、高脂血癥及高血壓等癥候群的肝臟表現，其發病機制最經典的學說為“二次打擊”學說，即首次打擊是胰島素抵抗導致脂肪在肝臟實質細胞內的過度聚集，二次打擊是脂肪過度沉積導致活性氧誘導肝臟實質細胞炎癥反應。MAFLD與2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病、慢性腎臟疾病和某些類型肝外惡性腫瘤的發病密切相關［4］。目前MAFLD的基礎治療以減重、改善生活方式為主，尚無確切、高效的治療藥物阻遏其發展或促進恢復。胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是一種腸促胰島素分泌分子，因具有控制胰島素分泌、調節胃排空和腸道蠕動、減重等作用，被用于T2DM的治療。GLP-1受體（GLP-1R）廣泛分布于除胰腺外的其他組織，如心、肺、腎、血管和周圍神經系統等。動物實驗及臨床試驗結果表明，GLP-1R激動劑（GLP-RAs）有助于減輕肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化，目前被證實有效的代表性藥物有利拉魯肽、司美格魯肽、艾塞那肽等。GLP-1RAs可用于T2DM的治療，同時多項研究表明其有助于治療MAFLD并延緩病情進展。現就GLP-1RAs治療MAFLD的機制相關研究進行綜述。

1 減重

減重是治療MAFLD的有效方式［5］，但良好的運動和飲食控制很難長期維持。GLP-1RAs可通過減少食欲或對食物的渴求、增強飽腹感、延緩胃排空、增加棕色脂肪組織產熱及通過調節腸—腦交流等機制減輕體質量［6］。在中樞神經系統中，血清素是食欲調節的關鍵因素。而GLP-1通過刺激中樞神經系統中的受體，下調下丘腦中5-羥色胺2A受體表達，導致食欲下降［7］，這一作用獨立于血清素分泌，且不影響血清素的分泌［8］。弓狀核是下丘腦感受能量信號的重要核團，弓狀核中影響能量平衡的兩類神經元包括促食欲神經元神經肽Y（NPY）/刺鼠關聯肽（AgRP）和抑食欲神經元阿片黑素細胞皮質激素（POMC）/可卡因—苯丙胺轉錄調節肽（CART）。相關小鼠模型實驗結果顯示，GLP-1RAs可以抑制NPY/AgRP神經元的活性，促進POMC/CART神經元的激活，從而降低進食欲望，阻止進食開始；此外，表達GLP-1受體的POMC/CART神經元激活外側臂旁核神經元，并直接或間接抑制NPY/AgRP神經元，促使進食結束［9］。利拉魯肽和司美格魯肽作為目前研究較多的GLP-1RAs，通過不同的神經途徑發揮減重作用，除了共同擁有的影響攝食相關的神經通路外，司美格魯肽還被證實可直接或間接影響與獎勵和能量消耗有關的神經通路［10］。食欲的降低也有外周機制發揮作用。GLP-1RAs能夠延遲胃排空、減緩胃腸道運動，從而在中樞水平上增強早期飽腹感［11］。然而，隨著時間推移，GLP-1對受體長期刺激降低了對胃排空的影響［10］。通過被動方式幫助肥胖患者減重效率更高且易被接受。近期隨機臨床試驗結果顯示，GLP-1RAs藥物治療68周后，司美格魯肽組體質量減輕15.8%，利拉魯肽組體質量減輕6.4%［12］。有70.9%應用司美格魯肽治療的患者和25.6%應用利拉魯肽治療的患者體質量減輕超過10%（達到MAFLD的治療目標），胃腸道不良事件發生率差異無統計學意義［12］。除T2DM外，利拉魯肽和司美格魯肽也被批準用于治療糖尿病和非糖尿病合并肥胖癥的患者［13-14］。其中利拉魯肽治療肥胖癥的最大批準劑量為3 mg/d、治療T2DM的最大劑量為1.8 mg/d；司美格魯肽治療肥胖癥的最大劑量為0.4 mg/d、治療T2DM的最大劑量為0.14 mg/d。目前，利拉魯肽和司美格魯肽的減重效果已經在臨床實踐得到證實，而其他GLP-1RAs能否達到類似效果還缺乏足夠的臨床證據。

2 減輕肝臟和脂肪組織胰島素抵抗

GLP-1RAs可作用于胰腺β細胞，提高β細胞敏感性，促進胰島素合成；也可作用于α細胞，抑制胰高血糖素分泌從而降低血糖。胰島素對脂肪細胞的作用主要包括促進脂肪酸的酯化、促進酯化脂肪酸（包括甘油三酯）在脂滴中的儲存及通過激素敏感性脂肪酶失活從而抑制脂肪分解。一項關于GLP-1RAs治療MAFLD胰島素抵抗的系統評價和網狀Meta分析結果顯示，GLP-1RAs可有效減輕MAFLD患者胰島素抵抗［15］。最新研究發現，利拉魯肽可通過調節脂肪酸轉運來降低內質網應激來糾正胰島素抵抗，減少脂質沉積，增加葡萄糖轉運蛋白4表達［16］。由此考慮，GLP-1RAs長期治療后胰島素敏感性提高的主要原因可能是體質量減輕。這種影響可能獨立于內臟脂肪積累的變化，因為先前研究表明，在應用天然GLP-1和GLP-1RAs艾塞那肽后，健康人肝臟葡萄糖生成減少［17］。由于人體肝臟中GLP-1R的表達尚未得到證實，故難以確定上述作用是否通過肝臟GLP-1R信號進行介導［18］。

3 糾正脂肪變性

多項細胞和動物實驗證實，GLP-1RAs減輕肝臟脂肪毒性，而相關臨床研究證據相對較少［19］。肝臟脂肪變性情況下，胰島素信號通路受抑制，特別是AKT（胰島素信號傳導的關鍵效應物）磷酸化顯著降低，阻礙胰島素受體底物2（IRS-2）下游受體后信號級聯［20］。GLP-1配體能夠促進IRS-2下游AKT及其他關鍵分子的磷酸化。GLP-1和GLP-1RAs誘導的受體后信號級聯激活及隨后的胰島素信號通路調節有助于減少肝細胞內甘油三酯存量，從而糾正肝臟脂肪變性［21］。脂聯素是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白，是一種胰島素增敏激素，能糾正小鼠胰島素抵抗。臨床研究表明，脂聯素具有抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化和抗炎作用。脂聯素可以通過調節肝臟脂肪酸氧化及參與脂肪酸合成的乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合成酶的活性，從而干預MAFLD相關的肝臟功能異常［22］。MAFLD患者經GLP-1RAs治療后血清總脂聯素水平增加，可能與脂肪組織內分泌功能恢復相一致［23］。瘦素也是一種由脂肪組織分泌的激素，瘦素血清水平與脂肪組織體積呈正相關，發揮減少食物攝入、增加能量消耗的作用，通過負反饋機制調控能量平衡及體質量。然而，瘦素水平過高可能導致肝臟炎癥和纖維化［24］。研究者發現，利拉魯肽可降低受試者空腹血清瘦素，使瘦素/脂聯素顯著降低［25］。最近研究表明，γ-利拉魯肽可通過緩解非酒精性脂肪變性和藥物性脂肪變性從而發揮保護作用［26］。此外，多數研究認為，GLP-1RAs可降低MAFLD和T2DM患者的肝臟脂肪含量［27-28］。上述研究為GLP-1RAs糾正脂肪變性提供了有力證據。

4 抑制肝臟炎癥并延緩肝臟疾病進展

MAFLD患者若不施加干預，可能逐步進展為肝炎、肝硬化甚至肝癌，然而只有少數藥物有助于減輕纖維化、促進非酒精性脂肪肝炎（NASH）消退及糾正脂肪變性。過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑具有抗炎作用。吡格列酮是一種PPAR-γ激動劑，美國肝病研究協會和歐洲肝臟研究協會指南推薦吡格列酮用于NASH的患者。然而，PPAR表現出許多不良反應，如體質量增加、液體潴留和骨折風險增加。研究結果顯示，維生素E（800 mg/d）有助于減輕無糖尿病成年NASH患者的肝組織病變。但考慮到維生素E效果有限及其不良反應，目前指南建議，維生素E只適用于活檢證實的非糖尿病NASH患者［29］。

GLP-1有助于減少NASH患者脂肪生成，降低脂肪分解誘導的脂肪酸、甘油三酯的毒性代謝物水平。一項研究發現，利拉魯肽能降低NASH發病機制中關鍵代謝器官的代謝功能障礙，減輕胰島素抵抗和脂毒性［25］。此外，YAN等［30］通過MRI檢查發現，利拉魯肽治療的患者肝臟和皮下脂肪顯著減少。鑒于此，有學者通過一項多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗觀察了利拉魯肽對NASH患者肝臟組織學的影響，結果發現，與安慰劑相比，利拉魯肽（1.8 mg/d）治療可糾正肝臟脂肪變性和肝細胞腫脹；無論是否存在T2DM，利拉魯肽治療都更有助于實現NASH緩解［31］。還有研究顯示，59%的接受司美格魯肽治療患者NASH組織學改變消失，無纖維化進展；接受0.1、0.2、0.4 mg/d司美格魯肽治療者分別有71%、80%、83%得到改善，而安慰劑組僅為44%［32］。諸多證據表明，GLP-1RAs對于減輕NASH癥狀及延緩疾病進展有積極作用［33］，然而具體療效因人而異，最低起效劑量還需要更多臨床試驗來探索。

5 增強肝細胞自噬

肝細胞脂肪積累能夠誘導內質網應激，導致肝細胞凋亡和肝損傷進展。GLP-1RAs可通過抑制內質網應激反應、誘導自噬、減少脂肪酸積累，從而提高肝細胞存活率，減輕肝脂肪變性［34］，可能有助于抑制MAFLD肝臟損傷進展。轉錄因子EB是溶酶體功能和自噬的主要調節因子［35］。FANG等［36］研究表明，肝臟中GLP-1R刺激可激活自噬，促進自噬依賴性脂質降解并改善溶酶體功能，從而減少脂肪酸堆積，達到延緩MAFLD進展的目的。以上研究為GLP-1RAs治療MAFLD提供了依據。

6 其他機制

有研究表明，GLP-1RAs可顯著減少肝細胞壞死和凋亡，減少內臟脂肪堆積，降低肝臟脂肪含量，從而緩解MAFLD［37］。此外，胰島素抵抗患者血清炎癥標志物如C反應蛋白（CRP）、白介素（IL）-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α水平顯著升高，導致T2DM和心血管疾病發病風險增加［38］，hs-CRP還被證實與肝損傷有關，并且有助于預測肥胖患者發生肝脂肪變性和肝纖維化［39］。GLP-1RAs已被證實能夠顯著降低血清CRP、IL-6、TNF-α水平［5］。減輕全身炎癥狀態可能是GLP-1RAs延緩MAFLD進展的重要因素，也是GLP-1RAs發揮心血管保護作用的關鍵因素［40］。

多項研究表明，GLP-1RAs具有高效減重、糾正脂肪變性和胰島素抵抗等作用，能夠抑制NASH患者肝脂肪變性，誘導脂肪性肝炎消退，延緩肝纖維化進展。然而，GLP-1RAs在NASH及肝纖維化治療中的潛力尚未被充分發掘［5］。鑒于MAFLD病理生理學特點復雜，多藥聯用治療方案仍在研發中，如雙受體激動劑方案［GLP-1與葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）聯用或GLP-1與胰高血糖素聯用］。GIP通過促進脂肪組織分泌胰島素、促進肝臟葡萄糖和TG的攝取，從而減少糖異生和胰高血糖素分泌［3］。然而雙受體激動劑方案的確切療效及多藥聯用的劑量和比例還需動物實驗及臨床試驗進一步驗證。目前尚有許多MAFLD患者未得到診斷，亦缺乏高度敏感和方便的檢測手段來識別MAFLD患者，因此需要臨床醫師在診療過程中提高關注度。現有的GLP-1 RAs治療MAFLD相關動物實驗成果不具有完全代表性，仍需要臨床試驗加以驗證。