高分化直腸神經內分泌腫瘤的臨床病理特征及預后分析

王鑫，吳瓊，胡益民，許秀麗，王喆，張海輝，韓雙印，李修嶺

（1.商丘市中心醫院 消化科，河南 商丘 476000；2.河南省人民醫院 消化科，河南 鄭州 450003）

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）又稱類癌，是一類起源于肽能神經元和彌散神經內分泌細胞的異質性腫瘤。1907 年，由德國病理學家OBERNDORFER首次提出[1]，可發生于全身各個內分泌組織和器官，好發于胃、腸和胰腺等消化系統[2]。胃腸胰腺神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor，GEP-NET）從功能上分為：功能性腫瘤和無功能性腫瘤兩類。功能性腫瘤與腫瘤分泌激素相關，臨床表現為類癌綜合征等，臨床上多為無功能性腫瘤，以占位性病變為主。高分化直腸神經內分泌腫瘤（rectal neuroendocrine tumor，RNET）多為無功能性腫瘤，起病隱匿，容易誤診或漏診。近年來，隨著結直腸鏡篩查的普及，以及影像學及病理診斷水平的提升，RNET發病率呈明顯上升趨勢[3-5]。患者數量的增多，迫切需要臨床醫生提高對RNET的認知，并制定出規范有效的個體化診療方案。本研究通過回顧性分析2017 年8 月—2021 年12 月在河南省人民醫院住院治療的83 例高分化RNET 患者的臨床資料，探討其臨床病理特征和預后，以期為RNET的規范化診療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年8 月—2021 年12 月在河南省人民醫院住院治療的高分化RNET患者83例，回顧性分析患者的臨床資料。其中，男49 例（59.04%），女34 例（40.96%）；年齡25～79 歲，平均（50.67±11.75）歲；體檢發現30 例（36.14%），腹部不適35 例（42.19%），排便異常24 例（28.92%），類癌綜合征0例（0.00%）；以2019 年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）確定的消化系統腫瘤分類為標準[6]，根據病理分期，將83例患者分為：G1期組（72例）和G2期組（11例）；根據患者瘤體數，將83例患者分為：單發RNET 組（77 例）和多發RNET組（6例）。

納入標準：經病理學確診為高分化RNET；相關臨床資料完整。排除標準：合并有惡性腫瘤、心、肝、腎功能不全、免疫系統和血液系統疾病等。由于本項研究對患者不存在潛在危險，已經過河南省人民醫院和商丘市中心醫院倫理委員會批準，免除患者知情同意過程。

1.2 方法

1.2.1 內鏡檢查 采用白光模式觀察瘤體位置、形態、顏色、表面黏膜情況和活動度。采用脫氣水充盈法，對瘤體進行超聲掃描，觀察瘤體的起源層次、邊界、內部回聲和大小。

1.2.2 手術方法 采用內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）。Dual 刀在瘤體基底部周圍0.5 cm處行電凝標記，黏膜下注射亞甲藍和甘油果糖（腎上腺素）注射液，抬舉征陽性后，用Dual 刀沿瘤體邊緣標記點環周切開，再沿黏膜下層剝離至瘤體與肌層分離，創面出血點予以直接電凝止血或止血鉗鉗夾電凝止血，必要時應用鈦夾封閉，標本取出固定后，送病理。見圖1。

圖1 高分化RNET ESD經過Fig.1 ESD process of well-differentiated RNET

1.2.3 術后處理 術后患者禁食禁水，應用抗生素和止血藥物，對癥支持治療，嚴密觀察患者排便情況及腹部體征等。

1.2.4 病理學檢查 切除的標本，首先經福爾馬林浸泡、固定、脫水、石蠟包埋和切片，用免疫組化法[嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、突觸素（synapsin，Syn）和CD56]行病理檢查。

1.2.5 隨訪 采用門診隨訪和電話隨訪兩種方式，隨訪截止日期為2022年8月，隨訪內容包括：臨床表現，復發轉移情況和生存情況。

1.3 統計學方法

應用SPSS 26.0 軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示；計數資料以例（%）表示，比較采用Pearsonχ2檢驗、連續校正χ2檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 病理特征

2.1.1 內鏡下特征 白光內鏡觀察，瘤體位于距肛門2.0～10.0 cm 處，平均（5.37±2.32）cm，廣基息肉樣隆起，表面淡黃色或與周圍黏膜顏色相近，2例（2.41%）表面呈糜爛狀，其余表面黏膜光滑，活動度好；超聲內鏡觀察，瘤體與黏膜肌層或黏膜下層延續，邊界清晰，為回聲欠均勻的低回聲病變，瘤體直徑為0.3～1.4 cm，平均（0.60±0.21）cm。見圖2。

圖2 高分化RNET內鏡下特征Fig.2 Endoscopic presentation of well-differentiated RNET

2.1.2 術后情況 83 例患者均行ESD。其中，2 例（2.41%）出現術后遲發性出血，均在內鏡下止血成功。切除標本病理為高分化RNET。其中，7 例（8.43%）切緣陽性，1 例（1.20%）局部復發，再次行ESD 治療，平均隨訪（22.33±12.61）個月，無淋巴結及臟器轉移，患者均存活良好。

2.1.3 免疫組化 結果分析：CgA 陽性26 例（31.32%），Syn 陽性82 例（98.80%），CD56 陽性77例（92.77%）。

2.2 不同分組CgA、Syn和CD56的表達情況

2.2.1 按病理分期進行分組 G1期組72 例患者中，CgA 陽性26 例（36.11%），CgA 陰性46 例（63.89%）；G2期組11 例患者中，CgA 陽性0 例（0.00%），CgA 陰性11 例（100.00%）。G1期組CgA 陽性率明顯高于G2期組，差異有統計學意義（χ2=4.23，P=0.040）；兩組患者Syn 和CD56 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 病理分級與免疫組化分子的相關性 例（%）Table 1 Correlation between pathological grades and immunohistochemical molecule n（%）

2.2.2 按瘤體數進行分組 單發RNET 組77 例患者中，CgA 陽性21 例（27.27%），CgA 陰性56 例（72.73%）；多發RNET 組6 例患者中，CgA 陽性5 例（83.33%），CgA 陰性1 例（16.67%）。多發RNET 組CgA 陽性率明顯高于單發RNET 組，差異有統計學意義（χ2=5.74，P=0.017）；兩組患者Syn 和CD56 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 瘤體數與免疫組化分子的相關性 例（%）Table 2 Correlation between tumor number and immunohistochemical molecule n（%）

3 討論

3.1 RNET的臨床分類

有研究[1-2]表明，RNET好發于黑人種族和亞洲人群，黑人種族患這種疾病的可能性是白人種族的2.3倍，而亞洲人群患RNET 的可能性是非亞洲人群的4.9 倍。根據SEER 數據[7-9]，歐洲RNET 的發病率從1973 年的0.20/10 萬人增至2004 年的0.86/10 萬人，2004 年—2015 年，比利時年發病率明顯增加，從0.20/10萬人增至0.61/10萬人[10]。RNET占美國和歐洲所有NET 的17.70%[11]，占所有胃腸道NET 的14.00%[7]，在亞洲，RNET 占日本胃腸道所有NET 的60.00%～89.00%[12]。根據2019 年WHO 消化系統腫瘤分類[6]，NET 分為：1）高分化NET：NET G1期和NET G2期；2）低分化的神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）：大細胞NEC 和小細胞NEC；3）混合性腺NEC；4）部位特異性和功能性NET。GEP-NET 依胚胎起源，分為前腸、中腸和后腸3種。前腸包括：胰腺和胃，腫瘤細胞分泌的激素主要為5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），但分泌量較少，臨床上很少出現類癌綜合征的表現。中腸包括：空腸、回腸、闌尾和盲腸，腫瘤細胞分泌的激素主要為5-HT，分泌量較多，常出現類癌綜合征，如：腹瀉、面色潮紅、支氣管哮喘和痙攣性腹痛等。后腸包括：遠端結腸和直腸，腫瘤細胞分泌的激素主要為多種肽類物質，如：生長抑素等，5-HT 分泌量較少，類癌綜合征罕見[13]。本研究83 例患者均未出現類癌綜合征，與文獻[13]報道一致。

3.2 RNET的臨床治療

一項歐洲的2006年—2019年回顧性研究[14]表明，40例病理確診的RNET，僅14例在首次內鏡檢查時懷疑神經內分泌來源，12 例經ESD 或內鏡下黏膜切除術，26 例行息肉切除術，2 例息肉切除術后發生轉移，1 例非根治性ESD 后發生轉移。RNET 是一種潛在的轉移性病變，錯誤的內鏡診斷和不恰當的手術方式，可能導致非根治性切除和轉移。有指南[15-16]提出，腫瘤直徑和浸潤深度，是影響局限性RNET治療的主要因素。若腫瘤直徑＜1 cm，內鏡下腫瘤切除術往往已經足夠；若腫瘤直徑＞2 cm，需在排除遠處轉移后，行外科手術切除腫瘤，可采用骶前切除術或全直腸系膜切除術（total mesorectal resection，TME）；對于直徑1 至2 cm 的腫瘤，則應明確腫瘤浸潤深度，若腫瘤未浸潤至固有肌層，可采用經肛局部手術；而對于腫瘤浸潤達到或超過固有肌層的患者，應選用骶前切除術或TME。本研究中，83 例患者超聲內鏡表現為：與黏膜肌層或黏膜下層延續的邊界清晰的低回聲病變，未侵犯固有肌層，均行ESD，隨訪期間，無淋巴結和臟器轉移，均存活良好。術后7 例切緣陽性，考慮與切緣小于瘤體基底部0.5 cm，且瘤體黏膜下層剝離不完全有關。因此，切緣大于瘤體基底部0.5 cm，可盡量充分貼近固有肌層剝離，以確保徹底剝離。

3.3 神經內分泌標志物在RNET中的表達

免疫組化檢查是RNET 的確診依據。CgA 是神經內分泌顆粒中的可溶性酸性糖蛋白，敏感性取決于RNET 腫瘤分化程度，分化良好的RNET 表達CgA，低分化NEC 中，CgA 呈局灶性陽性或不表達[17]。Syn是位于神經元突觸前囊泡膜中的整合膜蛋白，是NET和神經內分泌細胞表達良好的標記，位于所有神經內分泌細胞內。CD56 是一種糖蛋白，神經細胞黏附分子，對RNET 很敏感，但CD56 也在非NET 中表達，特異性差[18]。目前，CgA 聯合Syn 被認為是RNET 最具特異性的免疫組化標記物[19]。本研究表明，G1期組CgA 陽性率明顯高于G2期組，表明：G1期較G2期RNET 分化好。多發RNET 組CgA 陽性率明顯高于單發RNET組，表明：多發RNET較單發RNET分化好。

綜上所述，高分化RNET患者缺乏典型的臨床表現，臨床醫師應提高認知和警覺，結合超聲內鏡和免疫組化檢查，選擇標準的手術方式，規范隨訪，以期改善高分化RNET患者的預后。