IL-6在運動改善心力衰竭中的作用研究進展

摘要：炎癥是心衰的重要表征，在心衰發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。作為白細胞介素家族中的重要一員，白細胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）常常作為心衰研究的關鍵指標，在心衰中發(fā)揮著促炎功效。本文對心衰中IL-6的表達及其關鍵信號通路、IL-6水平變化對心衰及其共病的評估和預測作用、運動改善心衰中IL-6的作用進行述評，以期為進一步了解和認識心衰的炎癥表征提供理論參考。

關鍵詞：心衰；IL-6；炎癥；運動

Research Progress of the Role of IL-6 in Exercise to Improve Heart Failure

Long Lijuan，Shi Xiaowei

School of Sport， Weinan Normal University， Weinan 714099， Shaanxi， China

Abstract： Inflammation， an important sign of heart failure， plays an important role in the occurrence and development of heart failure. As an important member of the interleukin families， IL-6 plays a pro-inflammatory role in heart failure， which is used as a key indicator in the study of heart failure frequently. In order to provide theoretical references for further understanding the inflammatory characteristics of heart failure， in this paper， it is reviewed the expression of IL-6 and its key signaling pathway in heart failure， and the evaluation and prediction of changes in IL-6 level on heart failure and its comorbidities， and the role of IL-6 in exercise to improve heart failure.

Key words： heart failure; IL-6; inflammation; exercise training

前言

心力衰竭（heart failure，HF）簡稱心衰，好發(fā)于中老年人，是此類人群常見的心臟類疾患，嚴重影響人群的健康。由于心衰是各種心臟類疾患的最終表現(xiàn)階段，其高患病率和住院率不僅給中老年人群患者帶來生活上的不便，同時更增加了國家和地方的醫(yī)療財政負擔。因此，心衰的發(fā)生發(fā)展、治療干預、預后康復的研究已成為相關學科領域研究者的工作重心。眾所周知，炎癥作為心衰的重要表征之一，炎癥因子水平與心衰的發(fā)生發(fā)展和嚴重程度關系密切[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在心衰患者中，存在著高水平的促炎因子標志物，并與不良預后事件密切相關[2]。已有動物實驗[3，4]和臨床研究[5，6]報道表明，心衰后的促炎因子水平表達上升，抑炎因子表達水平下降。另外，類風濕性關節(jié)炎[7]、肥胖癥[8]患者患心衰的風險要顯著高于普通人群。炎癥不僅是心衰的重要表征，而且與心衰的發(fā)生風險有關，二者之間，雖然因果關系未有定論，但是緊密關聯(lián)。IL-6作為白細胞介素家族中的重要一員，在心衰中發(fā)揮著重要的功能和作用。結合文獻研究，本文對IL-6在心衰中的作用及其可能的機制，運動改善心衰中IL-6的作用進行探討和述評，以期為進一步了解和認識心衰的炎癥表征提供理論參考。

1" "IL-6在心衰中的作用

1.1 心衰中IL-6的表達及其關鍵信號通路

IL-6可作為心衰時炎癥因子的重要標志物之一。在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中，包括IL-6在內(nèi)的系列促炎循環(huán)因子水平升高，如IL-6、腫瘤壞死因子-α （Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、生長分化因子-15（Growth differentiation factor-15，GDF-15）和半乳糖凝集素4（Galectin-4，Gal-4）等[9]，這表明，作為心衰發(fā)生發(fā)展時炎癥水平的重要標志，在研究中，IL-6常常與其它促炎因子共同發(fā)揮加重心衰炎癥的作用。除了與其它促炎因子一起作為炎癥指標，IL-6還與心衰經(jīng)典標志物腦鈉肽（Brain natriuretic peptide，BNP），成為研究心衰關鍵性的指標之一。Nessler[10]在研究中發(fā)現(xiàn)，在心衰患者中，最大攝氧量峰值降低、左心室收縮功能紊亂與機體內(nèi)的BNP、內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）、TNF-α和IL-6水平升高相關。在心梗引起的心衰中，IL-6與心梗病史、梗死面積相關，并且可結合BNP、CRP一同作為左心室功能障礙和心衰的標志[11，12]。這些研究也從根本上說明，心衰本身作為臨床上心臟疾患末期的復雜病癥表現(xiàn)，其可選用的標志性指標很多。在炎癥表征的研究方面，IL-6常常與其它炎癥、心衰經(jīng)典指標共同揭示心衰的表征特點。此外，IL-6的作用還體現(xiàn)在：IL-6能破壞治療心衰的藥物作用。由于心衰患者機體處于IL-6的高水平狀態(tài)，機體對藥物代謝重要介質的酶（如細胞色素酶P450）的活性產(chǎn)生抑制作用，從而影響藥物的持續(xù)時間和效果[13]。因此，已有許多研究將血清IL-6水平作為藥物或其他干預手段對心衰患者療效的重要炎癥指標[14]，IL-6可同其他相應指標一同對心衰的干預效果進行評價。

2016年，《循環(huán)研究》期刊（Circulation Research）發(fā)表的文章[15]指出：IL-6基因缺失可減輕主動脈弓縮窄術（Transverse aortic constriction， TAC）誘導的左心室肥厚和功能障礙。這表明IL-6在壓力超負荷引起的心肌肥厚及心衰的發(fā)病機制中發(fā)揮著關鍵的作用。對IL-6基因敲除小鼠進行研究，通過IL-6缺乏反向證實了IL-6確實參與心衰的發(fā)生和發(fā)展，為IL-6在心衰中的作用提供了強有力的證據(jù)。近些年來，已有一些研究表明，IL-6/信號轉導及轉錄激活蛋白3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路的激活可能參與心肌肥厚、心衰的發(fā)病機制[16，17]；下調(diào)IL-6的表達及STAT3磷酸化水平可改善心功能，減少心肌纖維化[18]。Chen[19]的研究進一步證實，當核因子E2相關因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）表達缺失，在血管緊張素II引起的心肌肥厚和心衰中，該過程中的炎癥加劇，IL-6的豐度增加，STAT3的激活，表明IL-6/STAT3通路共同參與這一事件。基于上述的研究結果，如何去抑制IL-6/STAT3通路可能成為心衰炎癥防控的最新靶點和路徑。

1.2" IL-6水平變化對心衰及其共病的評估和預測作用

通過發(fā)現(xiàn)心衰患者機體IL-6水平的增高，在心衰及其共病中發(fā)揮出評估及預測的功能，這體現(xiàn)出IL-6的重要應用價值。心衰的防治、預后及康復，都繞不開心衰患者等級的劃分。由于IL-6、TNF-α的水平與心衰嚴重程度正相關（缺血性心衰患者中的IL-6、TNF-α表達高于非缺血性心衰患者），且紐約心臟協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級中的III-IV級患者體內(nèi)上述炎癥因子水平顯著高于NYHA中的I-II級患者和正常者，通過外周血單核細胞內(nèi)IL-6、TNF-α的基因表達測定[20]，可對心衰嚴重程度及其功能分級、預后康復等起到重要的評估和預測作用。

IL-6不僅在心衰患者心衰程度分級中起作用；同時，IL-6也對心衰患者的免疫功能、肥胖、心理疾病等發(fā)揮重要作用。心衰患者機體長期處于IL-6的高炎癥因子水平狀態(tài)下，其免疫功能也會出現(xiàn)障礙，尤其是自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK）的功能下降[21]。因此，在心衰患者中，其免疫功能下降在心衰防治中應予以關注和重視。肥胖本身是心血管疾病的重要影響因素，而研究報道腹部肥胖在心衰患者中更為普遍[22]，所以這些心衰合并肥胖患者在治療和預后中需格外注意。

在正常狀態(tài)下，包括IL-6在內(nèi)的促炎因子在調(diào)節(jié)學習和記憶等生理過程中發(fā)揮著重要的支持作用。然而，IL-6長期升高到生理水平以上會改變神經(jīng)元的可塑性，并可能對人體心理疾病的發(fā)生產(chǎn)生重要的作用[23]。已有報道顯示，心衰患者IL-6水平與心理疾病之間存在著顯著的正相關關系[24]。這些研究證據(jù)表明，免疫過程可能潛在的介導和調(diào)節(jié)心理因素（如主觀幸福感、慢性心理困擾等）與心血管疾病風險之間的關聯(lián)，因此，有必要擴大心衰患者心理疾病的評估。同時，這也提示，免疫系統(tǒng)-心血管系統(tǒng)-神經(jīng)系統(tǒng)之間的交互、對話作用（crosstalk）的研究，可能是未來各生理系統(tǒng)相關疾病交叉研究的熱點。

2" "IL-6在運動改善心衰中的作用

心衰的運動康復療效目前已經(jīng)得到公認。在運動改善心衰炎癥的研究中，IL-6是重要的炎癥指標之一。

從運動形式上來看，心衰患者進行太極拳運動、抗阻運動和有氧運動均能夠有效的改善心衰，取得較好的療效。太極拳運動、阻力帶抗阻運動不僅能夠改善心衰患者的心功能，同時還能改善患者的認知功能障礙[25]。每周進行150分鐘的運動就可以顯著降低心衰患者機體內(nèi)的IL-6水平，其中有氧間歇運動作用明顯，其與IL-6降低的相關性最高[26]。有研究從心衰患者的骨骼肌活檢角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)運動訓練能夠顯著降低骨骼肌TNF-α和IL-6水平，提升胰島素樣生長因子-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-I），具有增強心衰患者的骨骼肌代謝和抗炎功能[27]，該研究深入到骨骼肌的IL-6水平，證據(jù)水平較高。除了獨立的運動形式以外，有氧運動與抗阻運動聯(lián)合也能發(fā)揮出較好的功效。Schoenrath[28]發(fā)現(xiàn)有氧運動聯(lián)合下肢抗阻訓練能夠有效降低心衰患者機體內(nèi)的IL-6水平，改善心臟炎癥，發(fā)揮出運動的抗炎效應。在單獨運動、聯(lián)合運動均能夠發(fā)揮抗炎功效的基礎上，Kessing[29]強調(diào)，規(guī)律的運動與IL-6水平的降低相關，心衰患者應保持規(guī)律的運動以改善機體的炎癥狀態(tài)。因此，無論何種運動形式，形成規(guī)律的運動習慣對心衰患者的運動康復格外重要。此外，Ribeiro-Samora的研究還發(fā)現(xiàn)，與運動持續(xù)時間相比較，運動強度是心衰患者調(diào)節(jié)的重要因素[30]，表明無論哪種形式的運動，運動強度的選擇始終都是心衰運動康復研究的重點。同時，這也提示，在今后的研究中，運動作為改善心衰的重要方式，其劑量-效應關系的研究在未來應進行更積極深入的探討，這可能是未來研究的重心和熱點。

從機制角度來看，IL-6常常作為心衰動物研究中炎癥表征的重要指標。Hu[31]發(fā)現(xiàn)，8周的有氧運動訓練通過小RNA-150-5p（microRNA-150-5p，miR-150-5p）/磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Protein kinase B，Akt）信號通路抑制心衰大鼠長鏈非編碼RNA肺腺癌轉移相關轉錄因子1（long non-coding RNA metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，lncRNA MALAT1），以改善心功能，心衰大鼠的IL-6水平顯著降低。此外，運動能夠改善心衰大鼠的免疫平衡，如：輔助性T細胞17（T helper 17cell， Th17）/調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory T cell，Treg），通過下調(diào)IL-6水平，改善心衰大鼠的心功能[32]。在心衰動物運動康復的機制研究中，IL-6還主要以炎癥表征的指標形式出現(xiàn)，有關IL-6自身信號通路的運動干預研究目前鮮有報道。

上述臨床研究和基礎實驗表明，運動能夠顯著降低心衰患者/動物的IL-6水平，結合未來的研究熱點，以及運動處方的精準化實施要求，圍繞IL-6這個重要的炎癥因子指標，應從運動的劑量-效應關系、合理的運動方案、與IL-6相關的信號通路的機制改善等方面進行更深入的研究。

3" "小結

IL-6在心衰中發(fā)揮著重要功能，既能作為心衰時炎癥因子的重要標志物，也能對心衰及其共病起到評估和預測作用。在運動改善心衰的研究中，結合IL-6的水平變化，運動的劑量-效應關系應是未來的研究熱點，還需進行進一步的研究來挖掘IL-6在運動改善心衰中的重要作用。

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基金項目：渭南師范學院人才基金項目（編號：2021RC30），項目名稱：有氧運動調(diào)控GCN2及其下游蛋白表達對心衰的改善作用研究

作者簡介：龍麗娟，（1988-），女，江西贛州人，助教，碩士，主要從事體育與健康研究