兩種二線化療方案對晚期胃癌患者腫瘤標志物及免疫功能的影響

【摘要】 目的：分析兩種不同的二線化療方案對晚期胃癌患者腫瘤標志物及免疫功能的影響。方法：選取山東第一醫科大學第一附屬醫院2021年1月—2022年11月收治的二線治療胃癌晚期患者126例，按照隨機數字抽取法分為控制組和試驗組，各63例，控制組給予多西他賽結合治療，試驗組在前者的基礎上聯合阿帕替尼治療，比較兩組臨床治療效果、腫瘤標志物[糖類抗原125（CA125）、糖類抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）]水平、免疫功能、不良反應發生情況。結果：試驗組疾病控制率為79.37%，控制組為60.32%，差異有統計學意義（Plt;0.05）；試驗組治療后輔助性T細胞1（Th1）、Th1/輔助性T細胞2（Th2）明顯高于控制組，Th2低于控制組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；兩組治療后的CA724、CA125、CEA水平均低于本組治療前，且試驗組均低于控制組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；試驗組不良反應總發生率（9.52%）低于控制組（25.40%），差異有統計學意義（Plt;0.05）。結論：多西他賽聯合阿帕替尼二線治療晚期胃癌患者臨床效果良好，可有效改善患者的免疫功能，降低CA724、CEA、CA125水平，減少不良反應發生，安全性較高。

【關鍵詞】 二線治療 晚期胃癌 多西他賽 阿帕替尼

Effects of Two Second-line Chemotherapy Regimens on Tumor Markers and Immune Function in Patients with Advanced Gastric Cancer/YANG Jiuli， ZHEN Yijun， XING Jun. //Medical Innovation of China， 2023， 20（20）： 00-005

[Abstract] Objective： To analyze the effects of two different second-line chemotherapy regimens on tumor markers and immune function in patients with advanced gastric cancer. Method： A total of 126 patients with advanced gastric cancer admitted to the First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University from January 2021 to November 2022 were randomly divided into the control group and the experimental group， with 63 patients in each group. The control group was given Docetaxel combined treatment， while the experimental group was treated with Apatinib on the basis of the former. The clinical therapeutic effect， the level of tumor markers [carbohydrate antigen 125 （CA125）， carbohydrate antigen 724 （CA724）， carcinoembryonic antigen （CEA）]， immune function and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The disease control rate was 79.37% in the experimental group and 60.32% in the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， Th1 and Th1/Th2 in the experimental group were significantly higher than those in the control group， while Th2 was lower than that in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The levels of CA724， CA125 and CEA in two groups after treatment were lower than before， and the experimental group were lower than the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The total incidence of adverse reactions in the experimental group （9.52%） was lower than that in the control group （25.40%）， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： Docetaxel combined with Apatinib in the second-line treatment of advanced gastric cancer patients has good clinical effect， can effectively improve the immune function of patients， reduce CA724， CEA， CA125 levels， reduce the occurrence of adverse reactions， with high safety.

[Key words] Second-line therapy Advanced gastric cancer Docetaxel Apatinib

First-author's address： The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University， Jinan 250014， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.20.001

胃癌在我國及亞洲其他地區較為常見，好發于中老年人群，具有發病率高、死亡率高的特點，對人們的身心健康及生命安全產生嚴重威脅[1]。本病早期患者無特異性癥狀，多以惡心、嘔吐、腹部不適等表現為主，導致其早期漏診率、誤診率較高[2]。晚期胃癌患者多已失去手術機會，治療難度較大，且治療后復發率高。目前，臨床對于胃癌晚期患者的治療手段以化療為主，臨床實踐表明，化療對腫瘤細胞具有較好的抑制效果，可有效改善患者的生存質量，提高患者的5年生存率[3]。分子靶向藥物是治療本病的重要方案，而阿帕替尼作為新型的靶向藥物，在晚期胃癌的二線化療中效果良好，但單一的化療效果有限，且不良反應大[4]。為了能進一步提高晚期胃癌的治療效果，本次研究將阿帕替尼、多西他賽聯合應用于晚期胃癌患者的二線治療當中，并分析其對患者腫瘤標志物、免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年11月在山東第一醫科大學第一附屬醫院接受二線治療的晚期胃癌患者126例作為本次被研究者，納入標準：（1）年齡lt;85歲；（2）預計生存期gt;6個月；（3）滿足文獻[5]中晚期胃癌的診斷標準；（4）無相關藥物過敏史；（5）一線化療失敗后，接受二線治療。排除標準：（1）KPS評分lt;70分；（2）合并心、腦等重大臟器疾病；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）中途退出；（5）已行手術治療。采用隨機數字抽取法分成控制組（n=63）和試驗組（n=63）。本研究經本院醫學倫理委員會批準。患者或者患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

兩組均于每個化療周期首日給予紫杉醇注射液（生產廠家：廣東星昊藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20084439，規格：5 mL︰30 mg）175 mg/m2靜脈滴注治療，每次滴注時間應gt;3 h，21 d為1個療程。

控制組給予多西他賽注射液（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20020543，規格：0.5 mL︰20 mg）進行靜脈滴注1 h，劑量為75 mg/m2，3周滴注1次，21 d為1個療程，連續治療4個療程。

試驗組在控制組的基礎上加入阿帕替尼聯合治療。具體方案為：甲磺酸阿帕替尼片（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20140103，規格：0.25 g×10片）口服治療，250 mg/次，1次/d，21 d為1個療程，連續治療4個療程。

兩組均給予常規止吐、預防過敏等干預，并觀察患者消化道及肝功能的狀況，適當進行胃黏液或護肝治療。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）治療效果。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）。其中，CR：癥狀消失，檢測無靶病灶；PR：病灶縮小且≥30％，維持時間≥4周；SD：病灶縮小lt;30%；PD：出現新的病灶或病灶增加≥20%[6]。疾病控制率（DCR）=（63-PD）/63×100%。（2）腫瘤標志物。抽取患者空腹靜脈血5 mL，利用cX-5型全自動生化分析儀對糖類抗原125（CA125）、糖類抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）水平進行測定。（3）免疫功能。抽取兩組患者空腹靜脈血3 mL，應用貝克曼庫爾特生產的CytoFLEX流式細胞儀檢測輔助性T細胞1（Th1）、輔助性T細胞2（Th2）、Th1/Th2水平。（4）不良反應。包括腹痛腹瀉、口腔炎、血小板減少、蛋白尿。

1.4 統計學處理

將試驗組和控制組的所有數據導入SPSS 20.0軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

控制組男42例，女21例，年齡53～80歲，平均（64.93±7.21）歲，病程1～5年，平均（2.61±1.05）年，文化程度：中專及以下18例，大專27例，本科及以上18例；試驗組男39例，女24例，年齡51～79歲，平均（65.28±6.74）歲，病程2～6年，平均（3.01±1.14）年，文化程度：中專及以下16例，大專21例，本科及以上26例。兩組一般資料差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較

試驗組疾病控制率為79.37%，控制組為60.32%，差異有統計學意義（字2=5.426，P=0.020），見表1。

2.3 兩組腫瘤標志物比較

治療前，兩組腫瘤標志物（CA724、CA125、CEA）差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組腫瘤標志物水平均低于本組治療前，且試驗組均低于控制組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組免疫功能比較

治療前，兩組Th1、Th2、Th1/Th2差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；兩組Th1、Th1/Th2均低于治療前，Th2均高于治療前，治療后，試驗組Th1、Th1/Th2均明顯高于控制組，Th2明顯低于控制組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應比較

試驗組不良反應總發生率（9.52%）低于控制組（25.40%），差異有統計學意義（字2=5.507，P=0.019），見表4。

3 討論

胃癌在臨床中較為常見，其發生、進展與幽門螺桿菌感染、飲食、環境、遺傳等多種因素密切相關[7]。近年來，我國經濟快速發展，國民生活壓力增加，人們飲食習慣、生活習慣不斷改變，胃癌的發病率有明顯的上升趨勢[8]。早期胃癌的確診率較低，隨著病情的進展，患者可出現黑便、嘔血、持續性劇痛等表現，嚴重時可引起患者全身器官衰竭，最終導致死亡[9]。現階段，化療是治療晚期胃癌的重要途徑，科學的化療方案能抑制腫瘤進展，清除轉移病灶、延長患者的生存時間[10]。當前，以鉑類、5-氟尿嘧啶等藥物為基礎的治療方案被廣泛應用于一線化療，但隨著機體耐藥性及不良反應的增加，患者獲益不斷減低，導致一線化療失敗，進而轉入二線治療方案。

阿帕替尼屬于一種具有靶向作用的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其作用機制是通過阻斷腫瘤血管生成信號傳導，阻礙營養物質和氧供的正常供給，抑制腫瘤中新生血管形成，從而控制腫瘤的生長，進而起到穩定病情、延長患者生存時間的作用[11]。本研究中，控制組給予阿帕替尼二線治療后，患者疾病控制率為60.32%，表明阿帕替尼對晚期胃癌具有一定的控制效果。多西他賽屬于一種紫杉醇類化合物，是臨床中常用的抗腫瘤疾病的藥物。其進入機體后可增強微管蛋白聚合作用，抑制微管解聚，破壞微管結構，阻礙腫瘤細胞有絲分裂，從而抑制腫瘤進展[12]。此外，多西他賽的溶解性較強，給藥后可快速被組織細胞吸收，且能長時間對腫瘤細胞發揮作用，具有較強的抗腫瘤活性[13]。另有研究指出，多西他賽單獨使用的效果欠佳，臨床需聯合其他藥物進行使用，以提高治療效果[14]。本次研究將阿帕替尼與多西他賽聯合應用于晚期胃癌的二線治療之中，結果顯示，試驗組疾病控制率高于控制組患者，差異有統計學意義（Plt;0.05）。表明阿帕替尼與多西他賽的聯合在晚期胃癌患者的二線治療中具有良好的協同作用，進而提高患者的臨床治療效果。本次研究所納入的CA125、CA724、CEA均為臨床中常用的腫瘤標志物，其中CEA主要存在于腫瘤病灶組織之中，其血清水平反映了腫瘤演變的過程。李媛媛等[15]研究表明，CEA的異常表達與患者術后復發密切相關，對術后復發有較高的診斷價值；CA724是一種非特異性的腫瘤標志物，可用于胃癌、卵巢癌、結直腸癌等多少惡性腫瘤治療效果、復發、預后評估。既往研究證實，血清CA724可參胃癌的發生與進展，是影響胃癌患者預后的相關因素[16]；CA125屬于粘蛋白樣糖蛋白，其正常是血清水平為0～35 U/mL，當機體出現惡性腫瘤、炎性病變等均導致其血清水平異常，是一種敏感度高，特異度差的腫瘤標志物。文獻[17]指出，CA125水平與胃癌患者的生存率有關。此次研究中，治療后，試驗組患者的CA724、CA199、CEA水平較控制組明顯降低（Plt;0.05），與高建斌等[13]研究相似。提示多西他賽與阿帕替尼聯用可發揮更強的腫瘤抑制作用，進而降低患者CA724、CA199、CEA水平。Th在機體免疫反應中扮演著重要角色，根據其分泌的物質及產生作用的不同可分為Th1、Th2。當中，Th1細胞主要分泌腫瘤壞死因子（TNF-β）、γ干擾素（IFN-γ），通過促進B細胞分化與NK細胞的增殖，發揮免疫殺傷的效果[18]；Th2主要分泌白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-5（IL-5）等，以介導體液免疫反應。文獻[19]研究表明，惡性腫瘤患者機體免疫功能多處于異常狀態，其異常與Th1、Th2比值處于失衡狀態密切相關。本研究中，治療后，試驗組Th1、Th1/Th2均明顯高于控制組，Th2明顯低于控制組（Plt;0.05），表明多西他賽與阿帕替尼聯用可抑制Th1/Th2免疫失衡，改善患者的免疫功能。聯合用藥的安全性是評估治療方案可行性的重點指標，本次研究對兩組不良反應進行觀察比較，結果顯示，試驗組不良反應總發生率（9.52%）相比于控制組（25.40%）更低，差異有統計學意義（Plt;0.05），提示兩種藥物聯合應用具有良好的協調作用，降低不良反應，提高患者耐受性，與梁鵬飛等[20]的報道相似。最后，此次研究屬于小樣本試驗，且未對患者的遠期療效進行評價，研究結果具有一定的局限性，后續仍需擴大樣本量，以進一步研究證實。

綜上所述，多西他賽與阿帕替尼聯合應用在二線治療晚期胃癌中效果顯著，降低血清CA125、CA724、CEA水平，改善免疫功能，減少不良反應，安全性更高。

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（收稿日期：2023-05-04） （本文編輯：何玉勤）