膿毒性心肌病發病機制及其治療的研究進展

【摘要】 膿毒性心肌病（septic cardiomyopathy，SCM）是膿毒癥休克初期所出現的可逆性心肌損傷，其主要特點為左心室擴大、射血分數降低及存活者心功能7～10 d可恢復正常。其在膿毒血癥中的發病率逐年升高，死亡率也相對增加。但其具體發病機制尚不明確，考慮是線粒體損傷、炎癥反應、鈣離子失衡等多種因素共同作用的結果。目前針對SCM主要以糾正膿毒癥休克為基礎，以血流動力學和組織灌注為導向的支持性治療。本文闡述了SCM相關研究的最新發病機制及具體治療方案，旨在為SCM的診治提供參考依據。

【關鍵詞】 膿毒血癥 膿毒性心肌病 發病機制

Research Progress of Pathogenesis and Treatment of Septic Cardiomyopathy/YUAN Ying， QIU Jianqing， ZHANG Hongguang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（20）： -179

[Abstract] Septic cardiomyopathy （SCM） is a reversible myocardial injury that occurs at the beginning of septic shock. Its main characteristic is left ventricle enlargement， ejection fraction decreased and survivors can be restored to normal cardiac function 7-10 d. Its incidence in sepsis is increasing year by year， and its mortality is also increasing relatively. However， the specific pathogenesis is not clear， and it is considered to be the result of many factors such as mitochondrion damage， inflammation and calcium ion imbalance. At present， SCM is a hemodynamics and tissue perfusion oriented supportive therapy based on the correction of septic shock. This article reviewed the latest pathogenesis and specific treatment of SCM related research， in order to provide reference for the diagnosis and treatment of SCM.

[Key words] Sepsis Septic cardiomyopathy Pathogenesis

First-author's address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.20.040

膿毒血癥是目前急危重癥所面臨的重要臨床問題，被定義為感染引起的宿主反應失調所致的危及生命的器官功能障礙，其病死率超過25%[1]。膿毒性心肌病（SCM）是嚴重膿毒血癥最常見的并發癥，對于既往無心衰的患者，其發病率可達65%，而出現此并發癥的膿毒血癥患者死亡率在80%左右[2]。因此，了解SCM的發病機制對預防SCM的發生及降低膿毒血癥的病死率有重要意義，同時也為SCM的進一步診治提供參考依據。

1 SCM發病機制

1.1 線粒體損傷

研究表明SCM死亡患者中心肌細胞缺乏明顯的細胞壞死或肌節結構改變，僅存在輕微線粒體形態改變，提示線粒體能量衰竭可能是導致心肌功能障礙的原因之一[3]。在膿毒血癥狀態下，部分電子傳遞鏈酶復合物的活性受損，使心肌細胞中線粒體電子傳遞功能運行障礙，ATP生成減少。此外，細胞受損后，由于大量脂質和糖原沉積，增加了細胞對乳酸的攝入，酮體、葡萄糖等物質攝入減少，線粒體部分ATP酶活性降低，直接導致ATP合成減少，供不應求，使心肌收縮力障礙[4]。有證據提示線粒體損傷與SCM的不良預后直接相關[5]。

線粒體可通過產生自由基和活性氧調節細胞信號傳導，膿毒血癥時，脂多糖（LPS）誘導心肌細胞出現“呼吸爆發”，大量活性氧形成損傷線粒體內膜，線粒體通透性轉換孔（MPTP）持續開放，膜電位下降[6]。有研究證實，用環孢素A或類似物抑制MPTP可以改善膿毒血癥動物模型心肌收縮功能并降低死亡率[7]。

通過自噬體分離清除功能失調的線粒體的過程稱為線粒體自噬，其在維持心肌細胞結構和功能方面起著重要作用。線粒體自噬是通過多種途徑發揮作用的，其中包括誘導激酶1（PINK1）和E3泛素連接酶的間接作用、線粒體外膜定位的受體的直接誘導。膿毒血癥時，線粒體自噬途徑的調節出現差異性，線粒體的自噬功能減弱，清除受損線粒體的能力降低使得大量受損線粒體在心肌細胞中蓄積，進而影響心肌收縮功能[8]。

1.2 炎癥反應

炎癥反應在膿毒血癥初期的發生發展中起重要作用，Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）、病原體相關分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）或損傷相關分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）釋放原始信號觸發多種細胞內通路，其中包括核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），進而激活以腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-6（IL-6）為主的炎癥細胞因子的釋放。其中TNF-α和IL-1β是主要的促炎性心肌抑制因子[9]，二者能激活心肌細胞的神經磷脂途徑，抑制細胞的Ca2+轉運、增加誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的過度表達，導致心肌功能障礙。DAMP包括細胞外組蛋白、高遷移率蛋白B1（high-mobility group protein B1，HMGB1）及熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）。其中細胞外組蛋白能通過降低線粒體膜電位，干擾細胞ATP合成，導致心肌功能障礙和心律失常。HMGB1作為一種促炎介質，與TLR4相結合，誘導細胞內活性氧（ROS）水平升高，從而增強氧化應激，導致心肌功能障礙[10]。HSP是細胞在應激反應中產生的一組高選擇性蛋白，其作用在于保護細胞免受應激損傷。有研究表明HSP70基因多態性可能與膿毒血癥患者病情嚴重程度和預后相關[11]。但目前就HSP在膿毒血癥中的作用機制仍有待進一步研究證實。

1.3 一氧化氮（NO）與一氧化氮合酶（NOS）

NO由NOS在多種細胞中合成，其主要通過cGMP途徑調節血管張力，具有抗氧化、抑制白細胞黏附的作用，進而增加心肌收縮力，在SCM的發病機制中起重要作用。iNOS的作用單一，當其高表達時，使血管擴張，引起持續性低血壓。SCM時可使iNOS在心肌細胞中過度表達，隨后產生高水平的NO，降低肌絲對Ca2+的反應，增加線粒體通透性[12]。實驗證實LPS誘導的膿毒血癥小鼠敲除iNOS基因后其心功能得到了一定程度的改善[13]。并且，一些非特異性抗NOS藥物，如鳥苷酸環化酶抑制劑、N-甲基-L-精氨酸和亞甲基藍在改善SCM患者心功能和預后方面有一定影響。但膿毒血癥影響心肌收縮力的因素并不單一，而是多重信號途徑共同作用的結果。

1.4 自主神經功能失調

膿毒血癥時，自主神經功能失調也可能對心肌功能有一定的影響。既往動物研究模型觀察到，膿毒血癥期間，交感神經過度激活，兒茶酚胺類物質高水平表達，但β-腎上腺素能受體反應性在全身及心肌細胞中均有下調[14]。也有研究顯示，膿毒血癥狀態下，持續的交感神經亢進會使心肌細胞的β1-腎上腺素能受體數目減少，繼而腎上腺素能G蛋白偶聯從刺激反應逆轉為抑制反應，這些過程均可能會導致心肌功能異常[5]。此外，膿毒血癥能誘導心臟自主神經中樞的膠質細胞凋亡，誘發起搏細胞與自主神經系統解耦，降低心率變異性。

1.5 Ca2+失衡

膿毒血癥可通過損傷Ca2+的反應性導致心肌收縮功能障礙。Greensmith等[15]在離體細胞實驗中觀察到，在炎癥因子（TNF-α）刺激下，心肌細胞對Ca2+敏感性、肌漿網Ca2+釋放均有一定程度的降低。炎癥因子（IL-1β）下調蛋白激酶C（PKC）及Rho激酶的表達，心肌肌絲對Ca2+的敏感性降低，導致心肌收縮的初長度超過最適初長度，進而使心肌細胞Frank-starling定律失代償[16]。肌漿網Ca2+攝取的兩個關鍵因素是肌漿網Ca2+-ATP酶（SERCA2）和受磷蛋白（phospholamban，PLB），其中SERCA2主要存在于心肌細胞。膿毒血癥時，SERCA2的活性降低，抑制其對Ca2+的親和力造成心肌收縮功能障礙。PLB是一種能調節SERCA2的單跨膜蛋白。PLB磷酸化可以減弱機體對SERCA2的抑制，增加SERCA2對Ca2+的敏感性，同時不影響Ca2+的最大攝取速率，被認為是維持心肌細胞Ca2+穩態和心肌收縮主要調節因子之一[17]。膿毒血癥發生時，細胞缺血缺氧，使得ATP生成減少，PLB磷酸化減弱，Ca2+的攝取減少，最終細胞內出現鈣超載[18]。此時，大量Ca2+在線粒體內聚集，活性氧生成過剩，引起心肌細胞氧化應激，同時激活鈣蛋白酶等多種消化酶導致心肌細胞凋亡。

2 SCM的治療

目前，尚無基于循證意見的SCM治療建議。一般認為SCM是膿毒癥休克的嚴重并發癥，對于SCM的治療仍然是以膿毒癥休克的糾正為基礎，實施心臟保護及特定治療。

2.1 常規治療

2.1.1 抗感染治療 嚴重感染使機體的血流動力學紊亂，繼而發生膿毒癥休克，因此抗感染也是治療SCM的關鍵環節。目前指南推薦在入院或確診膿毒血癥后1 h內即開始使用抗生素治療，最晚用藥時間延遲不超過3 h，廣譜抗生素也可經驗性聯合使用抗菌藥物[19]。在確定致病菌后，降階梯調整抗菌藥物縮小病原菌覆蓋范圍，同時進行治療藥物監測，以達到最佳治療效果。

2.1.2 液體復蘇 目前指南強調膿毒血癥患者推薦在1 h內啟動初始液體復蘇，以晶體液為起始，輸注量至少為30 mL/kg，并強調在3 h內完成早期液體復蘇[20]。在重癥監護期間持續的液體正平衡是有害的。因此，在液體復蘇期間建議使用動態指標預測液體反應性，進一步優化液體復蘇[21]。目前常采用每搏量（SV）、脈壓變異（PPV）、每搏量變異（SVV）或超聲心動圖及無創心排量監測（NICOM），以及對被動抬腿試驗的反應等動態監測[22]。對于復蘇液體的選擇，在初始液體復蘇及后期容量替代治療均推薦使用晶體液。有研究表明，生理鹽水復蘇會導致高鈉血癥及高氯性酸中毒的發生，而晶體液復蘇能降低30 d腎臟不良事件發生率[23]。當膿毒血癥患者需要大量的晶體溶液時，可以加用白蛋白治療。白蛋白除了維持血漿膠體滲透壓，還具有抗氧化和抗炎的作用，能進一步清除氧自由基并抑制血小板聚集。白蛋白聯合晶體液復蘇的膿毒血癥患者與僅用晶體液復蘇的患者相比，入院后28 d存活率顯著增加[24]。更有結果顯示，對于膿毒癥休克患者，白蛋白組復蘇后的平均動脈壓高于晶體液組，血管升壓藥物使用量及90 d病死率明顯低于晶體液組[25]。但也有研究顯示，與非白蛋白組相比，白蛋白組需要更多的靜脈輸液，并且在復蘇的最初6 h具有更高的凈液體平衡，且兩組在休克時間、ICU住院時間及28 d死亡率上差異均無統計學意義[26]。綜上，SCM應盡早啟動液體復蘇治療，但關于復蘇液體的選擇仍存在爭議，且有研究者認為指南推薦的30 mL/kg初始液體量并非適用于所有膿毒癥休克的患者，還需進一步的循證醫學研究來探討。

2.1.3 血管活性藥物的使用 對于SCM患者，在充分的液體復蘇后平均動脈壓仍不達標時，可考慮使用血管活性藥物增加心排血量。去甲腎上腺素主要作用于α受體，具有收縮血管，改善組織灌注的作用，也能一定程度上興奮β1受體，進一步增加心率及心排血量，是膿毒癥休克患者首選的升壓藥物。與去甲腎上腺素相比，多巴胺會增加心律失常的發生率，現僅用于心動過緩的情況[27]。《2021年膿毒癥和膿毒癥休克管理國際指南》建議存在心肌功能障礙時可使用多巴酚丁胺治療，進而提高心臟指數[28]，原因在于其主要作用于β1受體，能增強心肌收縮，同時不改變血管阻力的大小。但也有研究報道多巴酚丁胺雖然能改善心臟指數，但是并不能改善外周血液循環，降低死亡率[29]。左西孟旦作為一種Ca2+增敏劑，在不增加細胞內Ca2+濃度，引起心肌細胞鈣超載的前提下，通過心肌興奮-收縮偶聯過程，增加肌絲對Ca2+的敏感性而增強心肌收縮力。同時，在外周循環中，左西孟旦通過激活ATP敏感的K+通道，使全身血管舒張，在不增加氧耗的情況下提高心肌收縮力，減輕心肌缺血。有研究表明，與多巴酚丁胺相比，予以左西孟旦治療后的SCM患者24 h心臟指數和血乳酸明顯改善，并且死亡率顯著降低[30]。除此以外，左西孟旦也可能通過增強線粒體自噬、降低血清中TNF-α和IL-1β水平繼而保護心肌功能。然而左西孟旦作用于線粒體的具體通路尚未完全明確，仍需要更進一步的實驗來進一步證實。

2.1.4 右美托咪定 右美托咪定是一種選擇性的α2-腎上腺素能受體激動劑，可以通過興奮α2-腎上腺素能受體，抑制腺苷酸環化酶，減少去甲腎上腺素分泌，拮抗交感神經，減慢心率，降低心肌氧耗；此外，右美托咪定能抑制電壓門控Na通道（Nav1.5）和L型鈣通道（IC-L）并打開大電導Ca2+-BKCa通道，是心肌傳導的重要介質。有研究表明，對于SCM患者，右美托咪定能明顯改善左心收縮功能和右心功能，提高其生存率[31]。Wei等[32]在膿毒血癥大鼠模型實驗中發現右美托咪定能抑制炎癥因子表達及TLR4/NF-κB信號通路，增強自噬水平，減少細胞凋亡，改善心肌功能。總之，對于SCM患者，右美托咪定不僅僅局限于鎮靜、鎮痛作用，也可以在一定程度上穩定心血管功能，有較好的應用前景。

2.2 心肌靶向治療

隨著對SCM發病機制的認識不斷深入，針對改善心肌功能的特定治療研究也不斷推進。目前有較多動物模型建立來探究SCM的靶向治療，雖尚未有臨床試驗的驗證，但也為SCM的治療提供了一定的思路。

2.2.1 二甲雙胍 有研究表明，二甲雙胍不但能改善2型糖尿病患者血糖，還對膿毒血癥患者所致的器官功能障礙有潛在作用。二甲雙胍可以調控SOD、LDH等酶的活性來增加細胞拮抗氧化還原損傷，進而促進心肌功能的恢復。同時，二甲雙胍能促進心肌細胞釋放抗炎因子IL-10、TGF-B，抑制炎癥反應，抑制SCM的進展[33]。

2.2.2 褪黑素 褪黑素作為一種內源性吲哚胺類激素，通過誘導自噬增加，減少肌酸激酶和肌酸激酶同工酶的表達，進而減少心肌結構破壞，改善心功能[34]。在LPS誘導的膿毒血癥模型中，iNOS、NO等氧化損傷標志物增加[35]。褪黑素為抗氧化劑，可以緩解氧化應激損傷并改善線粒體功能，持續的線粒體動力學可使鈣循環正常化，并激活心肌細胞的保護信號通路。

2.2.3 MPTP抑制劑 線粒體功能障礙是SCM發病的主要機制之一，而線粒體的功能是通過MPTP的開放來調節。有研究發現在CLP誘導的膿毒血癥小鼠中心肌細胞線粒體MPTP的開放增加，MPTP對Ca2+的敏感性增加。環孢菌素A作為一種經典的MPTP抑制劑，其可以抑制MPTP的異常開放，增加線粒體Ca2+儲存能力，防止線粒體腫脹，改善心功能[36]。

3 小結與展望

綜上所述，SCM的發生并不是單純由某一種機制所致，而是多種因素共同作用的結果。其中線粒體結構及功能異常、炎癥因子的刺激起主要作用，但尚有其他機制有待進一步研究證實。目前對于SCM的治療仍是在糾正膿毒癥休克的基礎上，進一步改善心功能。未來與SCM相關的靶向治療的研究與探索，可能會為臨床工作者在防治SCM方面提供新的理念。

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（收稿日期：2022-12-05） （本文編輯：陳韻）