轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病的診療進展

【摘要】 心臟淀粉樣變（cardiac amyloidosis，CA）是由于前體蛋白異常折疊形成不可溶的淀粉樣物質，沉積于心肌細胞外間質而導致的一類浸潤型心肌病。盡管有30種前體蛋白可引起淀粉樣變，但導致淀粉樣變心肌病主要為以下兩類前體蛋白：免疫球蛋白輕鏈（immunoglobulin light chain）和轉甲狀腺素蛋白（transthyretin）。導致的淀粉樣變相應稱為免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變（light chain amyloidosis，AL）和轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變（transthyretin amyloidosis，ATTR）。由于ATTR起病隱匿，易誤診和漏診，預后差，因此本文著重就轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（ATTR-CA）的早期臨床表現、診斷及預后和治療做一綜述。

【關鍵詞】 轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變 心臟淀粉樣變 臨床表現 診斷 治療

Progress in the Diagnosis and Treatment of Transthyroxin Protein Amyloidosis Cardiomyopathy/LUO Jinyong， YUAN Weihong， DONG Qingfei， DING Shuang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（20）： -184

[Abstract] Cardiac amyloidosis （CA） is a kind of invasive cardiomyopathy caused by the abnormal folding of precursor proteins to form insoluble amyloid substances and be deposited in the external stroma of cardiac cells. Although there are 30 precursor proteins that cause amyloidosis， amyloidogenic cardiomyopathy mainly causes two main types of precursor proteins： immunoglobulin light chain and transthyroidine protein. The resulting amyloidosis is correspondingly called light chain amyloidosis （AL） and transthyretin amyloidosis （ATTR）. Due to the insidious onset of ATTR， easy misdiagnosis and missed diagnosis， and poor prognosis， this paper focuses on the early clinical manifestations， diagnosis， prognosis and treatment of ATTR amyloidosis cardiomyopathy.

[Key words] Transthyretin amyloidosis Cardiac amyloidosis Clinical manifestation Diagnose Treat

First-author's address： Fuwai Yunnan Cardiovascular Hospital， Kunming 650102， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.20.041

在西方世界，免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變心肌病（AL-CA）的發病率約為每年每10萬人中有1例，而轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（ATTR-CA）是一個相對未被充分認識的心力衰竭原因，患病率隨著年齡的增長而增加[1]。甲狀腺素轉運蛋白作為血漿運輸蛋白，是一種由肝臟合成的以運輸甲狀腺激素和維生素A為主要功能的穩定四聚體，在突變的情況下或通過不確切的機制，其熱力學穩定性被改變，分解為不穩定的寡聚物和單體，然后通過直接毒性作用和/或積聚成淀粉樣蛋白導致器官功能障礙[2-3]。此病在發病早期，相關檢查均沒有明顯的陽性結果，導致很多醫師漏診、誤診，延誤治療，因此，本文所述意在使臨床醫師提高對ATTR-CA的早期不典型癥狀、體征的認識，并結合心電圖及心臟超聲、磁共振、核素心肌顯像、PET/CT等表現，及早鑒別、及時干預。

1 ATTR-CA的分型、特點、臨床表現

1.1 分型

ATTR-CA根據基因分型，ATTR-CA分為突變型（ATTRm-CA）和野生型（ATTRwt-CA）兩類[4]。在轉甲狀腺素（TTR）基因中有超過120種不同的突變，但最常見的ATTR突變是ATTR T60A變異體、ATTR V30M變異體和ATTR V122I變異體[5]。

1.2 ATTR-CA的特點

由于ATTR-CA罕見，臨床表現多元而無明顯特異性，國內尚無規范的診治流程，因此臨床對該病的認識程度和診斷率均較低。該病變可導致心肌功能障礙、充血性心力衰竭和死亡。若能有效提高此病早期確診率，就能及時對患者使用藥物治療，干預病情進展，從而有效改善患者預后。該病變臨床中常與輕鏈型心肌淀粉樣變（AL-CA）鑒別診斷，AL-CA由腫瘤或感染引起主要通過化療治療，而ATTR-CA需要通過肝移植或TTR蛋白穩定劑/抑制劑藥物治療。ATTR-CA可導致充血性心力衰竭和死亡[6-7]，因此盡早確診是關鍵。由于ATTR淀粉樣變的異質性、疾病認識少及臨床特征無特異性，對此病的確診難度較大。提高對此疾病的認識可以有效提高救治效率。

1.3 ATTR-CA的臨床表現

1.3.1 年齡和性別 根據目前全球最大宗病例研究報道，該研究包括3 779例有癥狀的患者和1 830例

無癥狀的基因攜帶者。有癥狀的患者以男性為主（71.4%），癥狀發病年齡（標準差）為56.3歲（17.8歲）。在南美洲（80.9%）、歐洲（55.4%）和亞洲（50.5%），Val30Met是有癥狀患者中最常見的基因型，這些地區有更多的患者有早發與晚發疾病。北美大多數有癥狀的患者（58.8%）患有ATTRwt淀粉樣變。在有癥狀的患者中，表型的總體分布以心臟為主（40.7%），主要為神經型（40.1%）、混合型（16.6%），無表型（2.5%）。在無癥狀基因攜帶者中，入組時的平均（標準差）年齡為42.4歲（15.7歲），42.4%為男性，73.2%攜帶Val30Met突變[8]。一些系列報道，80歲以上的發病率高達25%[9]。

1.3.2 心臟表現 對于心臟病學、腎臟病學、神經病學和胃腸病學等專業，對淀粉樣變危險信號保持警惕是至關重要的，其中包括漿細胞異常、腕管綜合征、神經病變、多系統疾病、大舌和眶周瘀傷。心力衰竭是AL和ATTR伴心臟受累者最常見的心血管表現。這可能主要表現為左心癥狀（呼吸困難、矯形呼吸、陣發性夜間呼吸困難）、右心癥狀（水腫和/或腹水、肝腫大、運動不耐受、腹脹和早期飽腹、嚴重疲勞），或兩者兼有。暈厥和直立性頭昏亦是常見的[10]。

1.3.3 心臟外表現 自主神經功能異常的癥狀，包括直立性低血壓；胃腸道表現，如胃輕癱、腹瀉和/或便秘；出汗異常；勃起功能障礙，這兩種亞型都是常見的。周圍神經病變也可表現為這兩種亞型，并且是許多hATTR基因型的主要表現。典型的表現是多發周圍感覺運動神經病變，開始于下肢，并遵循上升的模式。腕管綜合征常見，經常是雙側的。在許多ATTR患者中，腕管綜合征比心臟表現早幾年出現[11-12]。ATTRm患者眼部和中樞神經系統也可受累，眼部表現有玻璃體混濁絮狀淀粉樣蛋白沉積、青光眼及角膜炎，中樞神經系統受累是由軟腦膜淀粉樣血管病所致，可引起局灶性神經功能缺損、癲癇、腦出血和癡呆[13]。ATTRm患者由于TTR沉積于腎臟也可能會出現蛋白尿（少量至大量不等）和/或腎功能不全，甚至發生需要透析的終末期腎病[14]。總之，由于此病的表現形式多種多樣，與其他病變可同時并存，鑒別較為困難，極易造成漏診和誤診[15]。

2 ATTR-CA的影像學檢查

2.1 心電圖檢查

肢體導聯低電壓同時伴有左室肥厚的電結構分離現象被認為是CA的特征表現之一，根據相關報道，出現低電壓的肢體導聯發生率不高，提示其對此病早期甄別效能有限[16]。氨基末端腦鈉尿肽（NT-proBNP）可在淀粉樣變性病程早期、心電圖出現異常之前即增高[17]。經典的心電圖表現被很好地描述，包括低QRS電壓，特別是在肢體導聯和假性梗死模式。然而，這些發現的敏感性較低，心電圖上不成比例的低QRS電壓和心臟成像上左室壁厚度增加的結合更為常見。存在左室肥厚的心電圖標準并不排除心臟淀粉樣變性[4]。事實上，最近的證據表明，隨著先進心臟成像的增加，ATTR淀粉樣變患者的病程越來越早，心電圖顯示高達29%的患者超過左室肥厚的電壓標準[18]。超聲心動圖顯示心肌肥厚時心電圖電壓升高厚度高度提示晚期淀粉樣蛋白心臟病[19]。房室（AV）傳導阻滯的發展，特別是晚期房室傳導阻滯和房室間期延長gt;20 ms，被認為是ATTR-CA患者的有意義的變化，這是疾病進展的信號，并可能單獨出現或與束支阻滯模式一起出現。左束支傳導阻滯或三束支傳導阻滯的出現也可能是疾病惡化的跡象[20]。

2.2 心臟超聲

根據相關報道，通過超聲研究心肌力學特點顯示，與ATTR-CA患者相比，AL-CA患者的收縮末期和舒張末期左室容積及左室質量指數（三平面法）明顯更小[21]。與ATTR-CA相比，在AL-CA中，峰值應變和峰值應變率值明顯較低。對收縮時間峰值縱向應變和時間峰值應變率的分析顯示，ATTR-CA和AL-CA之間存在顯著差異。目前，原因尚不清楚，但顯然，導致CA中這些時間間隔縮短的潛在病理對AL-CA有強烈的影響。因此，需要進一步的研究來確定其中一個或兩個參數是否有可能在AL-和ATTR-淀粉樣變之間發生分化。ATTR-CA和AL-CA之間的差異可能是可行的，因為兩種CA之間的幾個參數存在顯著差異。是否可以使用ste衍生參數對不同心肌疾病進行超聲心動圖特征分析，甚至對心肌適應過程進行觀察，需要對其他心肌病進行調查。根尖保留是心臟淀粉樣變的獨特表型[22]。二維超聲心動圖被廣泛使用，可以作為評估淀粉樣心肌病患者的寶貴工具。淀粉樣蛋白浸潤導致的左室厚度增加可能是由于高血壓心臟病，而這是導致左室厚度增加的最常見原因。右心室游離壁增厚和雙心房增大，并伴有彌漫性瓣膜增厚，是提示淀粉樣心肌病的有益特征[9]。標準多普勒超聲心動圖也提供了重要的預后信息。超聲技術的不斷提高有望于區分各種形式的舒張功能障礙，并為CA的早期診斷提供重要依據，這可能對淀粉樣心肌病的預后有深遠的影響[23]。

2.3 心臟磁共振（CMR）

有研究通過提取計算心肌組織的平掃T1值（native T1 mapping）心肌紋理特征，鑒別無延遲強化淀粉樣變心肌和健康心肌的臨床價值，研究結果顯示，心肌沒有延遲強化的CA患者，左右心室射血分數與健康對照組差異無統計學意義（Pgt;0.05），但是通過紋理分析發現，CA患者雖然未見延遲強化心肌，但紋理特征確已變化，估計是早期CA患者缺少特異性表現，其發生的病理變化肉眼難以發現[24]。紋理分析挖掘高通量數字化信息可以為早期識別CA提供有效參考，有助于患者早期診療和改善預后。有研究結果顯示，在ATTR中，存在真正的肥大和浸潤的心肌細胞，而在AL中，沒有凈心肌細胞增益，心室壁厚度的增加僅僅是由細胞外擴張驅動的[25]。但由于起搏器/除顫器的存在，CMR在淀粉樣變中的使用可能受到限制。CA心臟淀粉樣變的典型CMR表現包括彌漫性心內膜下或透壁晚期釓增強，血池為零，T1定位序列上天然T1和細胞外體積（ECV）升高。T1作圖是一種相對較新的定量CMR技術，具有天然的T1和ECV，具有縱向監測疾病進展的潛力[10]。

2.4 心肌核素掃描

現代心臟成像技術，包括使用核閃爍顯像和尋骨放射性示蹤劑來無創診斷ATTR-CA，已經減少了對金標準心肌內膜活檢的依賴[9]。在缺乏單克隆蛋白的情況下，使用找骨放射性示蹤劑的核閃爍顯影對確認ATTR-CA具有很高的診斷準確性。定義為2級或更高的吸收（大于或等于骨攝取），或心臟對側肺攝取比率1.5，診斷ATTR-CA可以不需要組織活檢后單克隆蛋白被排除在外[9]。目前，在沒有確診的組織活檢（心肌內膜或心外）的情況下，ATTR-CM的公認確診標準需要以下所有條件：（1）不明原因的心力衰竭或致病性TTR突變的攜帶者狀態；（2）超聲心動圖和/或CMR表現提示心臟淀粉樣變；（3）存在2級攝取（通過99mTc-PYP，99mTc-DPD，99mTc-HMDP），并通過單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）成像得到證實；（4）通過血清游離輕鏈（sFLC）檢測和血清和尿液免疫固定電泳（IFE）檢測，無單克隆抗體病[26]。锝標記的放射性示蹤劑的廣泛使用是有益的，與活檢相比，促進了疾病早期ATTR-CA的診斷[27]。放射性核素骨閃爍顯像具有很高的敏感度，可以在疾病過程的早期識別心臟ATTR淀粉樣蛋白沉積，有時在超聲心動圖或CMR出現異常之前[28]。所有患者診斷ATTR-CA應進行TTR基因分型，以區分野生型和突變型ATTR-CA。在突變體ATTR-CA中，致病性突變導致轉甲狀腺素蛋白的不穩定和錯誤折疊，而在野生型ATTR-CA中，轉甲狀腺素的基因序列是正常的，衰老過程被認為是其中的原因[29]。本研究結果顯示，99mTc-PYP顯像可以無創診斷ATTR心肌受累（心肌ATTR），采用心臟攝取視覺評分2～3分、心臟/對側肺比率（H/CL）≥1.5的陽性診斷標準用來區分ATTR與AL患者及其他肥厚型心肌病變，這一結果與既往研究報道類似[30]。AL患者常伴有血、尿輕鏈蛋白陽性，有多中心研究表明，心臟攝取視覺評分心臟攝取評分2～3分聯合血、尿單克隆蛋白檢測結果陰性對于ATTR患者的診斷陽性預測值可達到100%，可以在一定程度上代替活檢[31]，因此患者血、尿輕鏈結果也極其重要[32]。

2.5 氟脫氧葡萄糖-正電子發射計算機斷層掃描術（FDG-PET）/CT

未來的研究方向還可能研究其他先進的心臟成像方式，如18F-正電子發射斷層掃描（PET）在診斷和跟蹤心臟淀粉樣變方面的應用。最近，一項使用PET的小型試點研究表明，與對照組相比，9例心臟淀粉樣變患者（4例ATTR，5例AL）顯著攝取18F-氟示蹤劑，這表明這種成像方式也可能是一種有潛在價值的心臟淀粉樣變成像技術[33-34]。

3 診斷

心肌內膜活檢是診斷心臟淀粉樣變的金標準。根據以往，免疫組化是確定淀粉樣蛋白亞型最成熟可靠的方法；但是，它的敏感性相對較低，除非在有可靠的中心進行適當的組織處理和染色。確定淀粉樣變類型的金標準是通過免疫金電鏡或質譜蛋白質組學分析檢測受累組織的顯微解剖標本中的淀粉樣蛋白。心臟是參與淀粉樣變最重要的器官，主導預后；因此，確定心臟淀粉樣變的存在和程度是必要的。現代心臟成像技術，包括使用核閃爍顯像和尋骨放射性示蹤劑來無創診斷ATTR心臟淀粉樣變性，已經減少了對金標準心肌內膜活檢的依賴[10]。ATTRm診斷標準：（1）存在與心肌病相關的變異TTR基因型，并表現為心肌病表型；（2）超聲心動圖檢查證明心臟受累，且舒張末期室間隔壁厚gt;12 mm；（3）活檢組織（心肌、脂肪、唾液腺、正中神經結締組織鞘）中存在淀粉樣沉淀物（剛果紅染色或阿爾新藍染色證實）或通過放射性核素骨顯像閃爍掃描證實（99mTc-PYP掃描）。ATTRwt診斷標準：（1）不存在變異TTR基因型；（2）超聲心動圖檢查證明心臟受累，且舒張末期室間隔壁厚gt;12 mm；

（3）活檢組織（心肌、脂肪、唾液腺、正中神經結締組織鞘）中存在淀粉樣沉淀物（剛果紅染色或阿爾新藍染色證實），通過免疫組化或質譜或放射性核素骨顯像閃爍掃描證實（99mTc-PYP掃描）為TTR前體蛋白。

4 治療

ATTR的治療是針對潛在的疾病過程和心臟并發癥。主要治療目的是緩解癥狀，治療充血性心力衰竭，預防心律失常和血栓栓塞事件。這些患者需要高劑量的利尿劑來減少全身和肺充血，特別是在有嚴重舒張功能不全或收縮功能障礙的人群中[9，34]。利尿劑治療應謹慎進行，以避免過度利尿與重要的前負荷減少和腎功能惡化。雖然受體阻滯劑（BBs）廣泛應用于射血分數降低的心力衰竭，但在限制性心肌病，特別是CA中不能有很好的耐受性。BBs通常會導致低心排血量、疲勞、傳導障礙、低血壓，甚至在一種生理限制性的心排血量非常依賴于心率的疾病中出現暈厥[35-36]。ATTR突變體是肝移植治療家族性淀粉樣變性最常見的適應證。原位肝移植（OLT）在Val30Met突變體中最有效，該突變體的5年生存率為82%，而在非Val30Met患者中為59%[17]。歷史上，肝移植是ATTR-CA的唯一疾病修飾治療方法，用結構正常的TTR取代變異淀粉樣變TTR的產生。肝移植可提高轉甲狀腺素V30M淀粉樣多神經病變（V30M相關轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病（ATTR-PN）患者的生存率，特別是在病程早期進行時，但在疾病晚期患者或存在顯著的ATTR-CA時，建議謹慎[37-38]。二氟尼沙是一種不含有甾體結構的抗炎藥，也被證明可以穩定天然TTR，并正在積極的臨床研究[39]。最近，有研究表明，使用小干擾RNA（siRNA）RNA干擾（RNAi）可以沉默肝細胞中TTR mRNA的翻譯。初步結果顯示，TTR循環水平顯著降低，兩種化合物正在積極臨床試驗[40]。這可能避免了肝移植的需要。如果不存在晚期自主神經病變，ATTR的心力衰竭通常較輕，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和β阻滯劑等藥物的耐受性更好。限制鹽和利尿劑是對癥治療的主要方法[23]。

心臟影像學的進展有望促進早期診斷和及時治療。在不久的將來，利用敏感和特異性的放射性示蹤劑檢測特定類型的淀粉樣蛋白，有望避免心肌內膜活檢的需要，并提供心肌組織淀粉樣蛋白負荷的客觀評估，可實時跟蹤治療反應評估。隨著用于ATTR治療的RNAi的發展，基因工程已經為這些致命的家族性疾病的管理開辟了一條道路，并可能避免對這種疾病的肝移植[23]。對于ATTR-CA，穩定劑Tafamidis是美國食品和藥物管理局（FDA）唯一批準的治療方法。然而，很有前途的新治療方法針對ATTR-CA淀粉樣蛋白級聯中的不同點。這些包括TTR沉默劑以防止TTR形成，TTR四聚體穩定和抑制低聚物聚集以防止纖維形成，抗TTR纖維抗體和淀粉樣蛋白降解。對于終末期CA，可能需要考慮先進的干預措施，包括心臟、心臟-腎，以及對于遺傳性ATTR-CA，心臟-肝移植[10]。隨著FDA的批準和可靠的安全性，Tafamidis已成為ATTR-CA的主要治療方法。Tafamidis在ATTR-CA患者中的安全性和有效性，與安慰劑相比，Tafamidis與降低全因死亡率和心血管相關住院有關，并減緩6 min步行測試距離和生活質量的下降；它還減緩了vATTR淀粉樣變中神經病變的進展[41]。ATTR免疫治療也被研究用于治療ATTR-CA。PRX004是一種靜脈注射的抗TTR人源化單克隆抗體。在臨床前期研究中，它通過抗體介導的吞噬作用和抑制淀粉樣原纖維的形成來促進不溶性淀粉樣原纖維的清除[42]。出現難治性心力衰竭后患者除常規的利尿、強心治療外，長期在辨證的基礎上，加用益氣養陰、回陽救逆之中藥，明顯提高了患者的生存質量。提示CA患者出現心力衰竭后辨證使用中藥不僅可以改善患者的癥狀，還可能延長患者的生存期，提高生存質量。但是目前中藥治療CA方面，還缺乏相關理論和實踐經驗，療效也有待觀察[43]。目前相關報道缺乏多中心、大批量的數據支持，中醫藥在CA治療方面的價值有待進一步探索，期望能進一步挖掘祖國中醫瑰寶在這一方面的潛力。

綜上所述，ATTR淀粉樣變并非罕見，對它的多系統性質和混合表型可能比以前認為的更常見，人們對它的認識存在嚴重不足，隨著醫學的不斷發展，對此疾病的不斷深入研究，目前取得的一些可喜的進展對患者的診斷、治療增加不少信心。醫師在普篩中注意提高對此病的認識，并引起足夠重視。希望這些建議有助于早期、快速和準確地識別ATTR-CA，從而實現有針對性的、改善疾病的治療和改善患者的預后。

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（收稿日期：2022-12-05） （本文編輯：何玉勤）