PD-1/PD-L1抑制劑聯合洛鉑腹腔灌注治療晚期復發性卵巢癌的效果觀察

【摘要】 目的：探討PD-1/PD-L1抑制劑聯合洛鉑腹腔灌注治療晚期復發性卵巢癌（OC）的臨床價值。方法：回顧性分析2020年10月—2021年3月景德鎮市第一人民醫院、景德鎮市第三人民醫院收治的70例晚期復發性OC患者的臨床資料，所有患者均給予紫杉醇治療，根據治療方法將其分為觀察組（PD-1/PD-L1抑制劑+洛鉑腹腔灌注，n=35）與對照組（洛鉑腹腔灌注，n=35），比較兩組臨床資料，分析兩組療效。兩組均以3周為1個治療周期，完成4個治療周期后進行評估。結果：兩組年齡、活動能力評估標準（ECOG）評分、復發部位等基線資料差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；兩組客觀緩解率（ORR）差異無統計學意義（Pgt;0.05），觀察組疾病控制率（DCR）高于對照組（Plt;0.05）；觀察組無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）均長于對照組（Plt;0.05），兩組不良反應發生率差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：在晚期復發性OC患者治療期間，以紫杉醇治療為基礎，輔以洛鉑腹腔灌注治療，并聯合PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療，能夠改善近期療效，延長生存期，且聯合用藥不會顯著增加患者的毒副反應風險。

【關鍵詞】 卵巢癌 晚期 復發性 PD-1/PD-L1抑制劑 洛鉑

Effectiveness of PD-1/PD-L1 Inhibitor Combined with Lobaplatin Intraperitoneal Infusion in the Treatment of Advanced Recurrent Ovarian Cancer/YAN Shaocong， YING Xueming， WANG Xi， ZHAO Jianhua. //Medical Innovation of China， 2023， 20（20）： 0-055

[Abstract] Objective： To investigate the clinical value of PD-1/PD-L1 inhibitor combined with Lobaplatin intraperitoneal infusion in the treatment of advanced recurrent ovarian cancer （OC）. Method： The clinical data of 70 patients with advanced recurrent OC admitted to Jingdezhen First People's Hospital and Jingdezhen Third People's Hospital from October 2020 to March 2021 were retrospectively analyzed， all patients were given Paclitaxel， and they were divided into the observation group （PD-1/PD-L1 inhibitor + Lobaplatin intraperitoneal infusion， n=35） and the control group （Lobaplatin intraperitoneal infusion， n=35） according to the treatment method， and the clinical data of the two groups were compared， and the efficacy of the two groups was analyzed. Both groups were treated in 3-week cycles and the efficacy was evaluated after the completion of four treatment cycles. Result： There were no statistically significant differences between the two groups in baseline information such as age， evaluation of activity criteria （ECOG） score and site of recurrence （Pgt;0.05）; there was no statistically significant difference in objective remission rate （ORR） between the two groups （Pgt;0.05）， and the disease control rate （DCR） in the observation group was higher than that in the control group （Plt;0.05）; the progression-free survival （PFS） and overall survival （OS） in the observation group were longer than those in the control group （Plt;0.05）， and the difference in the incidence of adverse reactions between the two groups was not statistically significant （Pgt;0.05）. Conclusion： During the treatment of patients with advanced recurrent OC， Paclitaxel-based therapy supplemented with Lobaplatin intraperitoneal infusion and combined with immunotherapy with PD-1/PD-L1 inhibitors can improve the near-term outcome and prolong survival， and the combination does not significantly increase the risk of toxic side effects in patients.

[Key words] Ovarian cancer Advanced stage Recurrent PD-1/PD-L1 inhibitor Lobaplatin

First-author's address： Jingdezhen First People's Hospital， Jiangxi Province， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.20.012

卵巢癌（OC）是繼子宮頸癌、子宮內膜癌之后，可嚴重危害婦女身心健康的常見婦科癌癥。既往研究發現，OC發病的高危因素眾多，包括營養方面的攝入咖啡、雞蛋，糖尿病、多囊卵巢綜合征等，肥胖、吸煙、會陰使用滑石粉等也會顯著增加患病風險[1]。2020年全球癌癥統計報告顯示，全球OC新增病例約31.4萬，居婦科惡性腫瘤第8位；OC死亡病例20.7萬，位居婦女生殖系統來源的惡性腫瘤中第2位[2]。我國人口基數較大，OC新發病例較多，防治工作面臨的醫療負擔較重。從臨床實踐看，早期病例缺乏特異性表現，難以被察覺，現有篩查方法的作用效果極為有限，醫院收治OC病例多已發展至晚期，常伴有子宮、大網膜及其他盆腔器官受累表現。手術+化療是晚期OC患者最主要的治療方法，但基礎化療方案的復發率較高，復發后需慎重考慮耐藥問題。鑒于晚期復發性OC患者的治療難度較大，現有基礎化療方案的效果欠佳，有研究對晚期病例的綜合治療進行討論，提出了不同改進思路，如選用紫杉醇不同聯合用藥方案[3]、廣泛性壁層腹膜切除術[4]、增用康艾注射液[5]。腹腔熱灌注化療（HIPEC）是治療腹腔內腫瘤的重要方法，考慮晚期OC患者存在腹水、腹腔轉移等問題，與消化道腫瘤的相似度較高，將HIPEC作為輔助治療方案，防治腹腔轉移，成為晚期OC綜合治療的新選擇。PD-1/PD-L1抑制劑是近年來腫瘤免疫治療的研究熱點，具有廣譜適應性與卓越抗腫瘤能力，現已在肺癌、食管癌、胃癌等多種實體瘤中取得突破性進展[6-8]。本研究對PD-1/PD-L1抑制劑聯合洛鉑腹腔灌注治療的臨床價值進行分析，探討其對晚期復發性OC患者預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年10月—2021年3月景德鎮市第一人民醫院、景德鎮市第三人民醫院收治的70例晚期復發性OC患者的臨床資料。納入標準：（1）年齡18～80歲；（2）經病理組織學、免疫組化檢查確診，符合OC的相關診斷標準[9]；（3）此前接受二線化療，但治療失敗；（4）距上次治療的時間間隔≥4周；（5）活動能力評估標準（ECOG）評分為0～1分；（6）機體主要器官功能正常；（7）停止治療6個月后，復查時下腹、肝區疼痛，或發現腫瘤標志物升高，彩超提示腫塊，確認為復發性OC[10]；

（8）臨床資料完整。排除標準：（1）入院前3個月接受PD-1/PD-L1抑制劑治療；（2）入院前1個月內接受大型外科手術，或有未愈合傷口；（3）主要臟器功能存在嚴重損害；（4）存在自身免疫性疾病；（5）24 h尿蛋白定量gt;1.0 g，或尿蛋白≥++。根據治療方法進行分組，35例接受HIPEC治療的患者為對照組，35例接受HIPEC與PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療的患者為觀察組。本研究經景德鎮市第一人民醫院、景德鎮市第三人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患者初診時均行腫瘤細胞減滅術，相關病理診斷結論與其他臨床資料均完整。因病情復發入院后，均給予紫杉醇注射液（生產廠家：海南通用康力制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20065071，規格：5 mL︰30 mg）135 mg/m2靜脈滴注，每3周1次。

HIPEC治療：（1）腹腔灌注前檢查腹水情況，有腹水者先考慮抽盡腹水；（2）注射用洛鉑（生產廠家：海南長安國際制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20050308，規格：50 mg）50 mg腹腔灌注，采用單次直接腹腔穿刺，先注入生理鹽水1 000 mL，后注入洛鉑，最后再注入生理鹽水1 000 mL；（3）完成灌注后囑患者變換體位，以確保化療藥物的均勻分布。PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療：（1）12例給予信迪利單抗注射液[生產廠家：信達生物制藥（蘇州）有限公司，批準文號：國藥準字S20180016，規格：100 mg（10 mL）/瓶]200 mg，靜脈滴注，d1，每3周1次。（2）7例給予特瑞普利單抗注射液[生產廠家：上海君實生物醫藥科技股份有限公司，批準文號：國藥準字S20180015，規格：240 mg（6 mL）/瓶]240 mg，靜脈滴注，d1，每3周1次。（3）16例給予注射用卡瑞利珠單抗（生產廠家：蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，批準文號：國藥準字S20190027，規格：200 mg/瓶）200 mg，靜脈滴注，d1，每3周1次。兩組均以3周為1個治療周期，完成4個治療周期后，評定療效并記錄毒副反應情況。

1.3 觀察指標及評價標準

對比兩組一般資料，包括年齡、ECOG評分、復發部位、病理診斷結論、合并腹水、既往化療次數等。ECOG：0級，活動能力完全正常；1級，能自由走動及從事輕體力活動；2級，能自由走動及生活自理，但喪失工作能力；3級，生活僅部分自理；4級，臥床不起，生活不能自理；5級，死亡。對比兩組療效。療效評定參考實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）：（1）完全緩解（CR），腫瘤病灶全部消失達4周以上；（2）部分緩解（PR），腫瘤病灶較治療前縮小50%以上，多灶性病變時無一病灶增大；（3）穩定（SD），腫瘤病灶減少不足50%，或增大不超過25%；（4）進展（PD），腫瘤病灶擴大超過25%，或發現新的病灶[11]。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。比較兩組無進展生存期（PFS）與總生存期（OS）。PFS的定義標準為首次用藥（本次治療第1天開始）至疾病進展或患者死亡的時間，OS定義為首次用藥（本次治療第1天開始）至患者因任何原因死亡的時間。比較兩組不良反應情況，參考文獻[12]常見不良反應評價標準（CT-CAE 4.03）進行評價。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0進行數據處理，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、ECOG評分、復發部位等基線資料差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組近期療效比較

兩組ORR差異無統計學意義（字2=1.120，P=0.290），觀察組DCR高于對照組（字2=4.158，P=0.041），見表2。

2.3 兩組生存期比較

觀察組PFS、OS均長于對照組（Plt;0.05），見表3。生存曲線圖見圖1。

2.4 兩組不良反應比較

兩組不良反應發生率差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

復發性OC是經規范手術、足量化療，在停止治療6個月后再次發病的OC類型[10]。病情復發的證據包括影像學檢查發現腫塊、不明原因的腸梗阻、CA125升高等，復發后的治療方法較多，包括手術、化療、免疫治療、靶向治療等，但治療方法的選擇，以及患者生存質量的改善，仍然面臨較大難題。程曉東等[13]提出，化療耐藥可能是導致治療失敗的關鍵因素，制定治療方案時，考慮如何規避失敗因素，使患者最大獲益，是現階段研究的熱點。HIPEC是既往腹膜表面腫瘤、胃腸腫瘤治療的重要方法，《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應用專家共識（2019）》中提出，腹腔化療可改善OC患者的預后，對晚期患者采取HIPEC治療方案，可降低死亡風險[14]。除腹腔化療，免疫治療方法在晚期OC患者中的應用也取得了一定的進展。Varga等[15]指出，26例PD-L1陽性晚期轉移性卵巢癌患者接受帕姆單抗治療，中位PFS、OS分別為1.9、13.8個月；Disis等[16]研究發現，對復發性/難治性OC患者給予阿維魯單抗治療，1年無進展生存率為10.2%，中位OS為11.2個月。此類研究提示，PD-1/PD-L1治療可能在OC治療中有較大潛能。

本研究通過回顧性分析方式，討論PD-1/PD-L1治療聯合洛鉑腹腔灌注治療的臨床價值進行分析，結果發現，聯合干預方案在改善近期療效及延長生存期方面具有一定的優勢。本研究共納入70例患者，經基線資料比較，兩組年齡、ECOG評分、病理診斷類型、復發部位等差異無統計學意義（Pgt;0.05），考慮分析過程中可忽略此類因素對患者近期療效的影響。按RECIST 1.1進行療效評估，結果顯示，對照組患者的ORR、DCR分別為22.86%、68.57%，與既往文獻[17-18]報道的患者近期療效水平相近。對比發現，觀察組DCR明顯高于對照組，兩組ORR水平差異無統計學意義（Pgt;0.05），即PD-1/PD-L1治療可改善患者的疾病控制效果，降低治療期間患者病情進一步發展的風險。分析其原因，考慮與PD-1/PD-L1抑制劑自身藥理作用與洛鉑腹腔化療的協同作用有關。對晚期OC患者，腹腔轉移可不同程度影響病情，選用洛鉑進行腹腔化療，能夠顯著降低該風險。PD-1/PD-L1抑制劑可在癌細胞表面PD-L1、T細胞表面的PD-1發生結合前，與細胞表面蛋白質結合，避免PD-L1、PD-1結合誘導T細胞凋亡[19-20]。對晚期復發性OC患者，聯合應用PD-1/PD-L1抑制劑，可促使T細胞正常發揮作用，持續識別并清除體內腫瘤細胞。延長生存期是晚期OC患者綜合治療的重要目標，本研究中，觀察組PFS、OS均明顯長于對照組，考慮增用免疫治療方法，對晚期復發性OC患者的生存質量有積極影響。此外，本研究還發現，兩組不良反應情況無明顯差異，提示增用PD-1/PD-L1抑制劑進行聯合治療，不會顯著增加晚期OC患者的毒副反應風險。

綜上所述，在晚期復發性OC患者綜合治療期間，紫杉醇+洛鉑腹腔灌注治療+PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療的近期效果顯著，能夠改善患者疾病的控制效果，延長生存期，且用藥對患者的毒副反應風險無顯著影響。但本研究也存在局限性，如采用回顧性分析，選取的樣本數量較少，結果可能存在偏倚風險；藥品的選擇局限于PD-1抑制劑，未深入分析不同抑制劑的療效差異，未充分考慮兩組患者各類不良反應的嚴重程度等，后續可擴大樣本量規模，開展前瞻性研究，分析PD-1/PD-L1抑制劑治療各類OC患者的實際效果及潛在毒副反應，為今后晚期OC患者的綜合治療提供參考。

參考文獻

[1] TANHA K，MOTTAGHI A，NOJOMI M，et al.Investigation on factors associated with ovarian cancer： an umbrella review of systematic review and meta-analyses[J].Journal of Ovarian Research，2021，14（1）：153.

[2]劉宗超，李哲軒，張陽，等.2020全球癌癥統計報告解讀[J/OL].腫瘤綜合治療電子雜志，2021，7（2）：1-13. https：//www.doc88.com/p-65329268931997.html.

[3] HAINSWORTH J D，THOMPSON D S，BISMAYER J A，et al.

Paclitaxel/carboplatin with or without sorafenib in the first-line treatment of patients with stage Ⅲ/Ⅳ epithelial ovarian cancer：a randomized phase Ⅱ study of the sarah cannon research institute[J].Cancer Med，2015，4（5）：673-681.

[4]張國楠，石宇，王登鳳.助力實現RO、減少鉑耐藥的發生——晚期卵巢癌廣泛性壁層腹膜切除術的臨床意義[J].中國實用婦科與產科雜志，2022，38（1）：9-12.

[5]朱風婷，姜靖雯，張慧.康艾注射液聯合紫杉醇和順鉑化療方案治療晚期卵巢癌的臨床效果及不良反應[J].世界中醫藥，2022，17（4）：527-530.

[6]魏瑜，張莉.PD-1/PD-L1抑制劑對比化療一線治療晚期非小細胞肺癌的Meta分析[J].腫瘤防治研究，2019，46（5）：440-446.

[7]魏瑜，劉娟，馬曉麗，等.單藥PD-1抑制劑對比化療二線治療晚期食管鱗狀細胞癌的Meta分析[J].中國腫瘤生物治療雜志，2022，29（4）：338-344.

[8]王玉豐，姚南，王軍，等.PD-1和PD-L1與胃癌患者預后相關性的Meta分析[J].腫瘤防治研究，2020，47（5）：346-352.

[9]林仲秋，吳妙芳，李晶，等.《FIGO 2015婦癌報告》解讀連載三——卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌診治指南解讀[J].中國實用婦科與產科雜志，2015，31（12）：1074-1081.

[10]李洪君，劉麗影.復發性卵巢癌的診治現狀[J].臨床腫瘤學雜志，2007，12（7）：553-556.

[11] EISENHAUER EA，THERASSE P，BOGAERTS J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline （version 1.1）[J].European Journal of Cancer，2009，45（2）：228-247.

[12] MILLER T P，FISHER B T，GETZ K D，et al.Unintended consequences of evolution of the common terminology criteria for adverse events[J/OL].Pediatric Blood amp; Cancer，2019，66（7）：e27747.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30968531/.

[13]程曉東，王芬芬.復發性卵巢癌的診治熱點[J].浙江醫學，2021，43（15）：1593-1599.

[14]中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會，中國婦科腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家協作組.婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應用專家共識（2019）[J].中國實用婦科與產科雜志，2019，35（2）：194-201.

[15] VARGA A，PIHA-PAUL S，OTT P A，et al.Pembrolizumab in patients with programmed death ligand 1-positive advanced ovarian cancer： analysis of KEYNOTE-028[J].Gynecologic Oncology，2019，152（2）：243-250.

[16] DISIS M L，TAYLOR M H，KELLY K，et al.Efficacy and safety of avelumab for patients with recurrent or refractory ovarian cancer： phase 1b results from the JAVELIN solid tumor trial[J].JAMA Oncology，2019，5（3）：393-401.

[17]楊玉光，李凌，陳桂云，等.洛鉑與紫杉醇聯合治療晚期卵巢癌的臨床觀察[J].現代生物醫學進展，2012，12（28）：5491-5493.

[18]賈惠.腹腔熱灌注化療聯合內生場熱療治療發復性卵巢癌的臨床觀察[J].腫瘤研究與臨床，2009，21（8）：469-470.

[19] LI K，TIAN H Q.Development of small-molecule immune checkpoint inhibitors of PD-1/PD-L1 as a new therapeutic strategy for tumour immunotherapy[J].Journal of Drug Targeting，2019，27（3）：244-256.

[20] SKALNIAK L，ZAK K M，GUZIK K，et al.Small-molecule inhibitors of PD-1/PD-L1 immune checkpoint alleviate the PD-L1-induced exhaustion of T-cells[J].Oncotarget，2017，8（42）：72167-72181.

（收稿日期：2023-05-26） （本文編輯：何玉勤）