血小板動態變化對MDS患者的預后影響

【摘要】 目的：探討初診骨髓增生異常綜合征（MDS）患者血小板動態變化與其預后的關系。方法：本研究收集了2009年1月—2021年12月于寧波大學附屬第一醫院就診的200例MDS患者的臨床資料，將半年內血小板計數（PLT）下降超過50%的患者定義為研究組（n=113），未超過50%的定義為對照組（n=87），通過分析對照組與研究組的臨床實驗室資料及生存情況，研究兩組患者的臨床特征和預后差異。結果：研究組初診時血小板計數低于對照組，骨髓原始細胞比例高于對照組，IPSS-R分期高危與極高危組人數的比例高于對照組，總生存期及無白血病生存期顯著低于對照組，并有更高的轉白率，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。結論：半年內血小板下降≥50%的MDS患者初診時血小板計數更低，骨髓原始細胞比例更高，且具有更差的預后。

【關鍵詞】 骨髓增生異常綜合征 血小板減少 總生存時間

The Effect of Platelet Dynamic Changes on Prognosis of MDS Patients/ZHU Ruijie， WU An， MU Qitian， OUYANG Guifang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（20）： -145

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between platelet dynamic changes and prognosis in newly diagnosed MDS patients. Method： This study collected the clinical data of 200 MDS patients in the First Affiliated Hospital of Ningbo University from January 2009 to December 2021. The patients whose PLT decreased by more than 50% within half a year were selected as the study group （n=113）， and those whose PLT decreased by less than 50% were defined as the control group （n=87）. By analyzing the clinical laboratory data and survival conditions of the control group and the study group， the differences in clinical features and prognosis were studied between the two groups. Result： The platelet count of patients in the study group was lower than that in the control group at initial diagnosis， the proportion of bone marrow primitive cells was higher than that in the control group， the proportion of patients in the high-risk and extremely high-risk IPSS-R stage group was higher than that in the control group， the overall survival time and leukemia-free survival time of patients in the study group were significantly lower than the control group， and there was a higher rate of leukemic transformation， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： MDS patients with ≥50% platelet decline within six months has lower platelet counts， and higher proportion of bone marrow primitive cells at first diagnosis， and a poorer prognosis.

[Key words] Myelodysplatic syndrome Thrombocytopenia Overall survival

First-author's address： Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.20.033

骨髓增生異常綜合征（myelodysplatic syndrome，MDS）是一組由臨床、形態學、生物學等特征定義的異質性造血干祖細胞（hematopoietic stem progenitor cells，HSPC）惡性克隆性疾病，主要表現為無效造血所致的外周血細胞減少及進行性骨髓衰竭，并有進展為急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的風險[1-2]。在MDS無效造血引起的外周血細胞減少中，血小板減少是其主要表現之一，并往往與較差的總體生存時間（overall survival，OS）相關[3]。血小板計數（platelet count，PLT）低于100×109/L定義為血小板減少，在40%～65%的MDS患者中可出現，更常見于老齡及高危組的患者[4]。

MDS細胞遺傳學和分子遺傳學異質性大，在WHO分型的不同隊列中，該疾病的臨床表現和嚴重程度并不相同，患者的臨床進展及生存情況也大相徑庭，一些患者的總體生存率（OS）可以用年來計量，另一些卻只有數月[5-6]。其中，約30%的MDS患者最終會進展為AML[7]。

盡管針對MDS患者的臨床結局，有多種不同的預后風險分析系統可用于評估，但這些分析仍然不夠精確[8]。國際預后積分系統（IPSS）是得到廣泛認可的MDS預后評分系統，在此基礎上，又出現了更精煉的修訂版（IPSS-R）[9-10]，相比IPSS，IPSS-R能夠更細化地預測初診相對低危組患者的預后[11]。但是IPSS-R在預后評價上仍存在不足。已有大量文獻報道基因突變、骨髓成熟單核細胞比例、輸血依賴、血小板動態變化等均可影響到MDS患者的生存[11-14]。而IPSS-R僅對初診時血小板計數水平進行了分類及積分，因此本文將研究MDS在疾病進展過程中血小板下降的幅度對其預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年1月—2021年12月于寧波大學附屬第一醫院就診的200例初發MDS患者門診、住院病歷資料，納入標準：（1）初診于本院，并于本院完善骨髓穿刺檢查，未在外院接受過相應治療的初發MDS病例；（2）符合文獻[15]WHO（2022）診斷和分類標準的MDS；（3）未并發其他系統惡性腫瘤。排除標準：（1）符合少單核細胞慢性粒單核細胞白血病OM-CMML）和慢性粒單核細胞白血病（CMML）診斷的病例；（2）隨訪困難或不配合隨訪的病例。將診斷MDS后半年內血小板計數較初診時下降超過50%的歸為研究組（n=113），下降范圍在初診計數水平50%以內的歸于對照組（n=87）。該研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 骨髓涂片 抽取骨髓液0.2 mL，迅速涂片8張，干燥后瑞氏-吉姆薩染色，由兩位骨髓細胞形態分析經驗豐富的醫師，低倍鏡下縱覽全片，在低倍率（10×油鏡）下計數200個有核細胞，然后在高倍率（100×油鏡）下計算骨髓各細胞所占比例。

1.2.2 染色體制備及分析方法 采用骨髓細胞短期培養法和G顯帶技術，對200例MDS患者進行了核型檢測。每例患者分析20個中期分裂象，按文獻[16]人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN216）進行核型分析，可供分析的中期分裂象不足5個定義為檢測失敗。

1.2.3 危險分層 所有MDS患者的危險分層參照文獻[8]修訂版國際預后評分系統（IPSS-R），將納入研究的MDS患者分為極低危、低危、中危、高危、極高危共5個風險種類。

1.2.4 治療 較低危組MDS患者以對癥治療為主，其中包括成分輸血、去鐵治療、造血生長因子及免疫調節劑或免疫抑制劑。其中免疫調節劑選擇沙利度胺或來那度胺，免疫抑制劑選擇環孢素治療。較高危組MDS患者的治療多選擇去甲基化藥物（阿扎胞苷或地西他濱）或聯合預激方案（CAG或HAG）。其中有15例患者進行了異基因造血干細胞移植（對照組3例，研究組12例）。2019年3月前診斷的MDS患者治療方法參照文獻[17]2004版骨髓增生異常綜合征的診斷和治療指南，2019年3月后治療方法參照文獻[18]骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南（2019年版）。

1.2.5 隨訪 所有病例隨訪至2021年12月31日，隨訪方式通過調取住院及門診病歷、電話聯系。中位隨訪時間69個月（范圍0～156個月）。失訪患者不納入生存分析。

1.3 觀察指標

總體生存時間（OS）從確診之日起至隨訪截止日止，死亡患者則截止至死亡日。無白血病生存時間（LFS）從確診之日起至轉白日止，未轉白患者隨訪截止至2021年12月31日或死亡日。

1.4 統計學處理

所得數據用SPSS 26.0統計軟件進行分析，定量資料以中位數和范圍表示[M（min，max）]，若符合正態分布和方差齊性采用ANOVA檢驗，若不符合則采用非參數檢驗，性別、IPSS-R及轉白率等計數樣本的比較采用字2檢驗或秩和檢驗，OS及LFS生存分析應用Kaplan-Meier法，單變量分析采用Log-rank檢驗，以生存分析曲線圖形式展現。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床特征

200例MDS患者中，男107例，女93例，中位年齡61歲（范圍16～90歲）。所有患者的中位血小板在51.5×109/L[范圍（2～340）×109/L]。170例

可供IPSS-R預后分類的患者中，極低危13例（7.6%），低危37例（21.8%），中危56例（32.9%），高危32例（18.8%），極高危32例（18.8%）。所有患者的中位OS為26個月[范圍0～156個月，95%置信區間（30.6，39.4）]，28例患者進展成了AML。

2.2 研究組與對照組臨床特征比較

研究組病例初診時具有更低的血小板計數（P=0.009）和更高的骨髓原始細胞比例（Plt;0.000 1），并且該組患者IPSS-R評分更偏向于高危與極高危（Z=-4.128，Plt;0.000 1）。兩組發病年齡、性別、白細胞、血紅蛋白、乳酸脫氫酶等一般實驗室指標中差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。見表1、2、3。在白血病轉化方面，113例研究組患者中共有24例轉化為白血病，而87例對照組患者中有4例轉化為白血病，研究組轉白率顯著高于對照組（21.24% vs 4.60%，字2=9.966，Plt;0.000 1）。

2.3 研究組與對照組預后比較

研究組患者中位OS 17個月[范圍0～107個月，95%置信區間（12.8，22.1）]，對照組中位OS 42個月[范圍0～156個月，95%置信區間（37.1，51.8）]。研究組OS顯著低于對照組（17個月 vs 42個月，HR=1.644 9，P=0.002 2），見圖1。研究組患者中位LFS 13個月[范圍0～107個月，95%置信區間（19.5，29.7）]，相比對照組的中位LFS 41個月[范圍0～156個月，95%置信區間（38.0，52.7）]，研究組LFS明顯縮短，兩組比較差異有統計學意義（13個月 vs 41個月， HR=4.645 2， Plt;0.000 1），見圖2。

3 討論

MDS是一組起源于造血干細胞的獲得性克隆性疾病，以病態造血為主要特征。MDS患者血小板減少的發生率為37%～65%，初診時血小板嚴重減少的MDS患者，不僅生存期較血小板正常水平的患者短，轉白率也顯著增高，其在IPSS-R積分系統中也作為獨立的預后不良因素[14，19]。但關于MDS患者血小板的動態變化與預后的聯系少有研究報道。本文分析了半年內血小板下降≥50%的MDS患者的臨床特征和預后情況，目前國內外尚無相關文獻報道。

本研究分析了MDS患者血小板的動態變化與患者的性別、年齡、診斷時的骨髓原始細胞比例、外周血三系水平等因素的關系。結果顯示，半年內血小板計數較初診時下降超過50%的患者，初診時血小板計數更低，同時骨髓原始細胞比例更高，且患者更傾向于IPSS-R評分高危。因此，筆者認為中高危MDS患者在疾病過程中出現血小板大幅度下降的風險更大。

本研究還發現半年內血小板下降≥50%的MDS患者具有更短的OS和LFS，該結果與Strapatsas等[20]的報道相似，他們認為血小板在半年內下降≥25%是MDS獨立的預后不良因素。一項多中心研究納入了807例低危MDS患者，結果顯示相比于無明顯血小板減少的患者，半年內血小板減少≥25%的患者具有更差的OS（5年OS，21.9% vs 48.6%，Plt;0.000 1）[21]。在上述研究中，在6個月內出現血小板下降的低風險MDS占21.7%，而本研究中有43.5%的患者出現了明顯的血小板減少，其原因可能為本研究同時納入了低危和中高危MDS患者。因此，筆者認為前6個月血小板下降≥50%不僅在高危MDS中提示預后不良，其在低危患者中也具有提示作用。

此外，Tang等[22]認為在治療過程中血小板升高的MDS患者可獲得較長的生存時間，該結論進一步支持了本研究中血小板水平的動態變化會影響MDS患者的預后。因此，動態監測MDS患者尤其是低危患者半年內血小板水平的變化，可協助MDS預后評估，并且早期干預，有助于降低疾病進展風險，減少死亡率。但由于MDS不同預后分層的治療方案區別較大，去甲基化藥物作為高危MDS患者的一線治療方案被廣泛應用[23]。因此，在半年內接受了去甲基化治療或者化療的患者，該項指標是否仍有預后預測價值有待進一步研究。

MDS是一組高風險向急性髓系白血病轉化的疾病，在半年內血小板下降≥50%的MDS患者初診時血小板計數更低，骨髓原始細胞比例更高，且具有更差的預后。

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（收稿日期：2023-05-18） （本文編輯：何玉勤）