中醫藥治療射血分數保留的心力衰竭隨機對照試驗的結局指標分析

摘要 目的：通過分析與評價近3年中醫藥治療射血分數保留的心力衰竭隨機對照臨床試驗中結局指標的選擇現狀，為未來相關研究核心結局指標的選擇提供參考依據。方法：計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普中文期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、MedLine、EMbase、the Cochrane Library等7個中英文數據庫，檢索時限為2018年1月—2021年8月。根據文獻納入與排除標準篩選出符合要求的研究，并根據Cochrane偏移風險評估工具進行質量評價。由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏移風險后，定性分析描述納入研究的結局指標情況。結果：最終納入29項研究，涉及2 094例病人，平均樣本量為72例，涉及79個結局指標。單個研究指標最少為2個，最多達13個。居前10位的評價指標依次為心臟彩超、腦鈉肽（BNP）/N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、6 min步行試驗、中醫證候積分、安全性指標、不良反應、紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級、明尼蘇達心力衰竭生活質量量表、中醫證候療效、Lee氏心力衰竭積分。研究結局指標中普遍存在數量差異較大、結局指標主次不清、指標名稱表述不規范及缺乏硬指標/終點結局指標、遠期預后指標和衛生經濟學指標等問題。結論：中醫藥治療射血分數保留的心力衰竭隨機對照臨床試驗評價結局指標的選擇普遍存在差異性大、不規范等問題，亟須開展核心指標集研究，構建突出中醫藥治療特色和優勢的疾病核心指標集，提高臨床研究質量。

關鍵詞 射血分數保留的心力衰竭；中醫藥；隨機對照試驗；結局指標

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.002

Analysis of Indexes in the Randomized Controlled Clinical Trials of Traditional Chinese Medicine Treatment of HFpEF

YU Rui， ZHU Mingjun， LI Bin， WANG Yongxia

Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， Henan， China

Corresponding Author " ZHU Mingjun， E-mail： zhumingjun317@163.com

Abstract Objective：To provide" the" indicators in randomized controlled clinical trials of traditional Chinese medicine（TCM） for heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF） in recent 3 years.Methods：CNKI，WanFang data，VIP，SinoMed，MedLine，EMbase，and the Cochrane Library were searched.The search period was from January 2018 to August 2021.Eligible studies were screened according to literature inclusion criteria，and the quality was evaluated according to the Cochrane offset risk assessment tool.Two researchers independently screened the literature，extracted the data，and evaluated the deviation risk of the included study.Then qualitative analysis was conducted to describe the outcome indicators of the included study.Results：Twenty-nine studies involving 2 094 patients were included，with an average sample size of 72，involving 79 outcome measures.There were at least 2 and as many as 13 individual study indicators.The top 10 evaluation indexes were cardiac color Doppler ultrasound index，brain natriuretic peptide（BNP）/N-terminal pro-BNP（NT-proBNP），6-minute walking test，TCM syndrome score，safety index，adverse reactions，New York Heart Association（NYHA） heart function rating，Minnesota Heart Failure Quality of Life Scale，TCM syndrome efficacy，and Lee′s heart failure score.There were some problems in the outcome indicators，such as large quantity difference，unclear primary and secondary outcome indicators， non-standard expression of indicator names，lack of hard indicators/endpoint criterias， lack of long-term prognostic indicators and health economic indicators.Conclusion：The" indexes for the randomized controlled clinical trials of TCM treatment of HFpEF generally shows some problems.It is urgent to establish the core index set，build core index set of disease，improve the quality of clinical research.

Keywords " heart failure with preserved ejection fraction; traditional Chinese medicine; randomized controlled trial; outcome indicator

基金項目 國家重點研發中醫藥現代化研究項目（No.2019YFC171000，No.2019YFC1710003）；國家自然科學基金重點項目（No.82030120）；河南省科技攻關項目（No.212102311079）

作者單位 1.河南中醫藥大學（鄭州 450000）；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院（鄭州 450000）

通訊作者 朱明軍，E-mail：zhumingjun317@163.com

引用信息 于瑞，朱明軍，李彬，等.中醫藥治療射血分數保留的心力衰竭隨機對照試驗的結局指標分析［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2332-2340.

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，死亡率和再住院率高。《2021ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》和《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》均根據左室射血分數（LVEF），將心力衰竭分為射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分數中間值（輕度降低）的心力衰竭（HFmrEF）和射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）^［1-2］。HFpEF又稱舒張性心力衰竭，是臨床常見的類型，以心室舒張末壓升高、LVEF≥50%為主要特征，其患病率約占心力衰竭病人的50%^［3］，5年生存率約為65%^［4］。HFpEF基礎心血管疾病以及合并癥的病理生理機制存在很大差異，臨床仍缺乏明確的針對性有效治療措施，一般多是對癥治療，以期改善癥狀和預后^［5］。中醫藥在改善HFpEF病人臨床癥狀、提高生活質量等方面有獨特優勢，但從循證醫學角度得出令人信服的療效判定結論需要通過測量和分析疾病相關指標來實現。核心指標集（core outcome sets，COS）是指同類疾病相關臨床試驗中建立必須報告的、統一的、標準化的最小指標集合，是規范指標使用的關鍵途徑^［6］。中醫藥臨床研究普遍存在結局指標多、測量工具混亂、缺乏終點指標等問題^［7］。因此，如何選擇符合中醫藥特點的科學、合理、適宜的結局指標對于評估中醫藥干預措施療效至關重要。

目前，國內中醫藥領域很多專家已逐漸開展中醫藥相關疾病的核心指標集研究，構建可體現中醫藥干預特色的結局指標集（traditional Chinese medicine specific outcome sets，TCM-SOS），解決中醫藥臨床試驗研究指標選擇中存在的問題^［8-10］。本研究以中醫藥治療HFpEF為研究對象，對近3年發表的中醫藥治療HFpEF隨機對照臨床試驗進行分析，收集和統計相關結局指標并分析存在問題，為構建突出中醫藥特色的中醫藥治療HFpEF核心指標集提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

本研究文獻來源于7個中英文電子服務系統，其中中文數據庫包括中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普中文期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed），英文數據庫包括MedLine、EMbase、the Cochrane Library。

1.2 檢索策略

中文數據庫采用主題詞、自由詞和摘要相結合方式，檢索詞包括：“射血分數保留的心力衰竭”“射血分數保留心力衰竭”“舒張性心力衰竭”“中醫”“中藥”“中西醫結合”“針灸”“耳針”“推拿”“艾灸”“刮痧”“穴位貼敷”“氣功”。由于研究病種HFpEF無主題詞，故英文數據庫采用“all fields”、主題詞、自由詞相結合，檢索詞為“heart failure retention ejection fraction”“diastolic heart failure”“traditional Chinese medicine”。檢索時限為2018年1月—2021年8月。

1.3 文獻篩選標準

納入研究的疾病均為明確診斷的HFpEF，參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中HFpEF診斷標準：1）存在心力衰竭癥狀和（或）體征；2）LVEF≥50%；3）腦鈉肽升高，并具有左心室肥厚和/或左心房擴大、心臟舒張功能異常其中之一。

干預措施為中醫藥類單用或中西醫結合治療，中醫藥類包括中藥制劑（湯藥、膏方、膠囊、片劑等）、針刺、艾灸、推拿、耳針、穴位貼敷、艾灸、刮痧、氣功等中醫外治技術。研究類型為隨機對照試驗（RCT）。

排除研究對象包含射血分數降低的心力衰竭（LVEF＜40%）、射血分數中間值的心力衰竭（LVEF 40%～49%）及標題明確說明以某一系統或生化指標的作用機制為研究目的的臨床研究，排除動物實驗研究、無法獲取全文的文獻和單頁紙的臨床研究。

1.4 資料提取

分別由2名研究者根據文獻標題、摘要嚴格篩選所有納入的研究，如有分歧，需與第3方協商解決。后由2名研究者獨立進行資料提取，并交叉檢查數據。文獻提取主要信息：1）一般信息，如第一作者姓名、發表年份、文獻標題；2）研究基本內容，如樣本量、性別、年齡、病程、中醫辨證分型、干預措施、治療療程等；3）結局指標報告情況，如主要結局指標、次要結局指標、安全性指標（不良反應、不良事件）、指標測量方法等。

1.5 內容分析

1.5.1 納入文獻的偏倚風險評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具進行評價，包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、數據的完整性、選擇性報告偏倚等，對上述每個條目做出“低偏倚風險”“高偏倚風險”“偏倚風險不確定”的判斷。

1.5.2 結局指標的頻次、指標域情況

描述中醫藥治療HFpEF的RCT結局指標的分類情況、各類結局指標所占比例以及相關的療效判斷標準。同時，以指標的功能屬性為依據，將收集到的結局指標參考核心指標集工作組（COMET）制定的相關術語進行歸類，包括癥狀體征療效指標、理化檢查指標、中醫證候療效指標、生活質量量表、遠期預后指標、安全性指標（包括不良反應和不良事件）、其他指標等7個域的分類個域進行歸類。

1.5.3 結局指標測量時間節點

分析中醫藥治療HFpEF的常用結局指標的檢測時間節點。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索獲得中英文數據庫，初步檢索獲得477篇相關文獻，導入文獻處理軟件EndNote X8，結合軟件自動查重和人工查重之后，剩余456篇文獻，通過閱讀標題、摘要后，初步篩查后獲得文獻126篇，進一步閱讀全文復篩，最終納入29篇^［11-39］文獻，均為中文文獻。文獻篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入的29項^［11-39］RCT研究均在中國大陸開展。1）樣本量：29項RCT研究共涉及2 094例病人，年齡27～80歲，樣本量為57～120例，平均每項研究的樣本量為72例。2）病程：29項RCT研究有14項（48.3%）報告病程，15項（52.7%）未報告病程，病程為9個月至30年。3）病情嚴重程度：以LVEF分類描述，29項研究所納入病人LVEF均≥50%；以美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級分類描述，23項研究（79.3%）進行了報告，分別為Ⅰ～Ⅲ級3項，Ⅰ～Ⅳ級1項，Ⅱ～Ⅲ級16項，Ⅱ～Ⅳ級3項。4）中醫證型：24項研究（82.8%）報告了中醫辨證分型，主要為虛證（3項）、虛實夾雜證（20項）、實證（1項），其中氣虛血瘀證（13項，占54.2%），氣虛血瘀、痰飲內阻證（2項，占8.3%），心氣虧虛、痰瘀互阻證（2項，占8.3%）是最常見的3種證型。5）干預措施：29項研究的中醫藥干預措施包括中藥復方制劑和中成藥，包括22項湯劑、6項中成藥制劑、1項中藥膏方。6）療程：29項研究均報告了干預療程，療程為5 d至16周，其中≤2周有6項研究，2周～4周有14項研究，1～2個月有2項研究，2～4個月有7項研究。納入研究的基本特征見表 1。

2.3 納入研究的偏移風險評估結果

本研究共納入29項RCT研究，依據Cochrane偏移風險評估工具的7個條目依次進行評價。1）隨機序列產生方面：18項研究為“低偏移風險”，11項研究為“偏移風險不確定”；2）分配隱藏方面：29項研究均為“偏移風險不確定”；3）對研究者和受試者施盲方面：29項研究均為“高偏移風險”；4）研究結局盲法評價方面：29項研究均為“低偏移風險”；5）結局數據的完整性方面：29項研究均為“低偏移風險”；6）選擇性報告研究結果方面：29項研究均為“低偏移風險”；7）其他偏移方面：29項研究均為“偏移風險不確定”。

2.4 結局指標分類及其相應的療效判斷標準

2.4.1 結局指標的頻次、指標域分布情況

本研究納入的29項RCT研究均報告了臨床結局指標，其中21項研究報告了安全性指標和有效性指標，8項研究未報告安全性指標。為便于統計分析，在確保原意不變情況下將所有指標進行規范化、統一化處理，大致分為7個域進行分類：癥狀體征療效指標、理化檢查指標、中醫證候療效指標、生活質量量表、遠期預后指標、安全性指標（包括不良反應和不良事件）、其他指標。納入的29項研究中，結局指標出現頻次由高到低分布依次為：理化檢查指標29次（100.00%），中醫證候療效指標21次（72.41%），安全性指標21次（72.41%），癥狀體征療效指標18次（62.07%），生活質量量表12次（41.38%），其他指標4次（13.79%），遠期預后指標1次（3.45%）。詳見圖2。

2.4.2 結局指標的選擇頻次

納入的29項研究共報告79個結局指標，單個研究指標最少為2個，最多達13個，采用≥7個結局指標的RCT研究有13項（44.83%）。僅有1項研究報告了遠期預后指標（再住院率），未有研究報告經濟學相關指標。根據指標采用的頻次進行排序，位于前10位的評價指標為心臟彩超、BNP/NT-proBNP、6 min步行試驗、中醫證候積分、安全性指標、不良反應、NYHA心功能分級、明尼蘇達心力衰竭生活質量量表、中醫證候療效、Lee氏心力衰竭積分。在25項研究中使用了心臟彩超指標，其中報告心臟舒張功能（E/A、LAVI、E/e等）有18項、報告LVEF/射血分數（EF）有11項。詳見表2。

2.4.3 結局指標測量時間節點

對納入的29項研究前5位的結局指標（安全性指標和不良反應除外）的檢測時間節點進行分析。

2.4.3.1 心臟彩超

25項研究報告了心臟彩超，檢測時間為5 d至16周，可分為7個時間節點，有13項研究選擇治療4周后檢測，其次有5項研究選擇治療12周后檢測。詳見表3。

2.4.3.2 BNP/NT-proBNP

24項研究報告了BNP/NT-proBNP，檢測時間為5 d至16周，分為7個時間節點，有10項研究選擇治療4周后檢測，其次是5項研究選擇治療12周后檢測，4項研究選擇治療2周后檢測。詳見表3。

2.4.3.3 6 min步行試驗

19項研究報告了6 min步行試驗，檢測時間為5 d至16周，可分為7個時間節點，各有6項研究分別選擇治療4周、12周后檢測，其次為各有2項研究分別選擇治療2周、8周后檢測。詳見表3。

2.4.3.4 中醫證候積分

18項研究報告了中醫證候積分，檢測時間為4～16周，可分為5個時間節點，有10項研究選擇治療4周后檢測，其次有3項研究選擇治療2周后檢測。詳見表3。

2.4.3.5 NYHA心功能分級

12項研究報告了NYHA心功能分級，檢測時間為4～16周，可分為5個時間節點，其中有6項研究選擇治療4周后檢測，其次是各有2項研究選擇治療2周、12周后檢測。詳見表3。

2.4.4 有效性結局指標組合使用情況

納入的29項研究中均使用2～13個結局指標，其中2～5個研究有效性指標（前5位）使用組合的情況如下：4項研究（13.79%）同時使用了心臟彩超、6 min步行試驗、BNP/NT-proBNP、中醫證候積分、NYHA心功能分級5個指標；4項研究（13.79%）同時使用了心臟彩超、BNP/NT-proBNP、中醫證候積分4個指標；3項研究（10.34%）同時使用了心臟彩超、BNP/NT-proBNP、6 min步行試驗、NYHA心功能分級4個指標；3項研究（10.34%）同時使用了心臟彩超、BNP/NT-proBNP、中醫證候積分、NYHA心功能分級4個指標。詳見表4。

3 討 論

通過檢索并梳理近3年國內外中醫藥治療HFpEF的RCT研究，對已經發表的RCT文獻結局指標進行整理、分類、統計分析發現，普遍存在結局指標數量差異較大、結局指標主次不清、指標名稱表述不規范及缺乏硬指標/終點結局指標、遠期預后指標和衛生經濟學指標等問題，這與已經發表的中醫藥治療慢性心力衰竭、病毒性心肌炎、穩定型心絞痛等心血管疾病的RCT評價指標分析文獻研究的結果^［40-42］類似。

3.1 結局指標數量差異較大

納入29項RCT研究，各研究采用的結局指標數量存在較大差異。單個研究使用最少的指標是2個，最多可達13個。結局指標組合選擇的隨意性較高，研究目的與研究指標的選擇針對性不強。研究指標數量的差異性較大對同類RCT研究之間進行療效評價帶來不便，結局指標過少不能準確說明藥物干預的有效性和安全性，結局指標過多又缺乏針對性，不能闡述解決的臨床問題，存在靶標不明、對臨床有錯誤指導的可能性。

3.2 結局指標主次不清

RCT研究一般需要通過測量某些結局指標用于回答某個具體臨床問題，通常包括主要結局指標和次要結局指標。主要結局指標指最能代表臨床意義，且最能說明研究問題的指標，一般只有1個。次要結局指標的設立一方面是為了對主要結局進行補充支持，另一方面是回答研究的次要研究問題。主要結局指標和次要結局指標的選擇與研究目的、研究條件、研究可信度等相關，并不是一成不變的。研究納入29項RCT，只有1項研究明確指出了主要研究指標和次要研究指標，其余研究多為指標的羅列。

3.3 結局指標名稱表述不規范、測量方法和時間節點不同

結局指標名稱普遍存在表達隨意、不準確等情況，個別指標之間有相似、重復、夾雜的部分。如總有效率和臨床癥狀、體征；明尼蘇達心力衰竭生活質量量表和主觀疲勞量表-14（FS-14）；心功能分級療效與NYHA心功能分級為同一個指標，在不同研究中有不同的表述；Lee氏積分和Lee氏心力衰竭積分等。此外，同一結局指標的測量方法和測量時間節點選擇差異性較大。測量方法方面，如心臟彩超檢測缺乏統一標準，射血分數（EF）值等參數測定方法不同可造成可比性缺乏，6 min步行試驗雖有標準的操作流程，但臨床實際操作過程中，受試驗場地、操作者主觀、測量誤差等影響，得出的結果仍有待商榷、測量時間節點方面，同一結局指標的測量方法選擇有一定的隨意性，如本研究心臟彩超的測量時間節點有7個，從藥物治療5 d至16周。另針對HFpEF病人，采用LVEF值作為評價藥物的療效性結局指標的意義仍有待商榷。建議今后可以針對特定疾病的同一指標的選擇、測量方法、測量時間節點等制定相對標準的規范性指導意見，提高臨床研究的規范性和可信度。

3.4 不同結局指標的選擇情況

對于評價藥物干預的治療效果，硬性指標的說服力是毋庸置疑的，但由于研究周期、研究經費、研究方案設計、研究可行性等問題，多數研究使用替代指標評價藥物的有效性和安全性。替代指標一定程度上可以闡述部分問題，但不合適的替代指標會限制研究的整體質量。安全性指標對于RCT研究評價也是不可缺少的重要部分。中醫藥防治疾病的優勢更多體現在改善遠期預后、提高整體療效、降低醫保費用，有較好的社會效益和經濟效益。本研究納入的29項RCT中，21項研究均報告了有效性指標和安全性指標，有8項研究未報告安全性指標，只有1項研究報告了遠期預后性指標（再住院率），未有研究報告硬性指標或終點指標（包括病死率、心血管死亡、心臟不良事件、心臟驟停行心肺復蘇、心力衰竭惡化等）和衛生經濟學指標。建議今后在開展中醫藥的評價研究時，要重視主要終點的硬性指標、遠期預后指標和衛生經濟學指標，提供令人信服的臨床證據。

3.5 中醫特色指標的使用情況

本研究納入的29項研究中，21項研究報告了中醫指標，包括中醫證候積分、中醫癥狀評分、中醫證候積分與療效、中醫癥狀總體療效、中醫四診信息計分、中醫證候主癥積分、中醫證候次癥積分及證候總積分等。中醫診斷標準和療效判定以《2002中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導原則》《2014慢性心力衰竭中醫診療專家共識》《2016慢性心力衰竭中西醫診療專家共識》為主。中醫指標主要以證候和癥狀積分等為主，與西醫理化指標相比，結果判定有一定的主觀性，并不能完全闡釋中醫藥治療的優勢和特色。今后，仍需要探索、挖掘可真正凸顯中醫藥特色和優勢的結局指標。

4 小 結

本研究系統分析了近3年中醫藥治療HEpEF的RCT研究的結局指標情況，從結局指標選擇、存在問題、建議等進行深入探討，為下一步研制中醫藥治療該疾病的核心指標集和后續臨床研究遴選核心結局指標提供參考依據，也為后續開展同類似研究遴選核心指標初始條目提出了建議。但本研究由于限定了檢索時間，設定了嚴格的納入與排除標準，獲得的文獻數量有限，故研究的結果及結論存在一定的局限性，后續仍需要納入更多高質量的文獻和國內外臨床注冊試驗研究進行持續挖掘探討，進一步借鑒核心指標集創建方法，構建突出中醫藥治療特色和優勢的疾病核心指標集。

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（收稿日期：2022-07-08）

（本文編輯郭懷印）