參附注射液治療肺源性心臟病有效性與安全性的Meta分析

摘要 目的：系統評價參附注射液治療肺源性心臟病（PHD）的有效性與安全性。方法：計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中國知網（CNKI）、維普中文期刊（VIP）、萬方數據知識服務平臺（WanFang）、中國生物醫學文獻服務數據系統（SinoMed）中英文數據庫。收集常規治療方案聯合參附注射液治療PHD的隨機對照試驗（RCT），檢索時限為建庫至2022年12月。篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險后，使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入34項RCT，涉及病人2 521例。Meta分析結果顯示，與西醫常規治療比較，在西醫常規治療基礎上加用參附注射液可提高總有效率［RR＝1.24，95%CI（1.20，1.29），P＜0.000 01］、左室射血分數［MD＝6.68，95%CI（5.75，7.61），P＜0.000 01］、6 min步行距離［MD＝70.61，95%CI（59.99，81.23），P＜0.000 01］、動脈血氧分壓［SMD＝1.87，95%CI（1.39，2.36），P＜0.000 01］；降低N末端腦鈉肽前體［SMD＝－1.10，95%CI（－1.47，－0.72），P＜0.000 01］、右心室內徑［MD＝－3.51，95%CI（－4.49，－2.52），P＜0.000 01］、動脈血二氧化碳分壓［MD＝－1.32，95%CI（－1.74，－0.89），P＜0.000 01］。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。結論：現有證據表明，在西醫常規治療基礎上加用參附注射液，可進一步提高PHD病人的臨床療效，且無嚴重不良反應的發生。

關鍵詞 肺源性心臟病；參附注射液；左室射血分數；N末端腦鈉肽前體；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.004

基金項目 國家自然科學基金項目（No.82074229）；河南中醫藥大學第一附屬醫院國家中醫藥傳承創新專項（No.2022CCCX004）；河南省衛生健康委國家中醫臨床研究基地科研專項（No.2022JDZX117）

作者單位 河南中醫藥大學第一附屬醫院（鄭州 450000），E-mail：151677304@qq.com

引用信息 陳鵬，邱伯雍，王永霞.參附注射液治療肺源性心臟病有效性與安全性的Meta分析［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2348-2355.

肺源性心臟病（pulmonary heart disease，PHD）簡稱肺心病，是指由支氣管-肺組織、胸廓或肺血管病變致肺血管阻力增加，產生肺動脈高壓，繼而右心室結構或（和）功能改變的疾病^［1］。右心衰竭是PHD病人住院的首位因素，是肺心病的不良結局，使病人死亡率顯著升高^［2］。研究表明，器質性心臟病病人中，肺心病占20%～40%，其住院時間更長、治療費用更高，具有極高的致殘率和致死率，已成為臨床亟待解決的重大問題^［3］。目前，PHD主要治療措施為吸氧、抗感染、血管活性藥、祛痰藥、利尿劑等，但效果有限，且易產生毒副作用^［4］。PHD的治療仍面臨著巨大的挑戰，探索更為有效、安全的防治策略已迫在眉睫。

PHD屬中醫“肺脹”“喘證”“水腫”等范疇，病機多屬陽虛水停、瘀阻血脈。參附注射液源于參附湯，由紅參、附片提取物組成，具有回陽救逆、益氣固脫之功效^［5］，其主要成分為人參皂苷、烏頭類生物堿，大量臨床和基礎研究顯示，參附注射液具有抗缺氧、抗炎、調節免疫力、保護血管內皮細胞功能等作用，可有效改善PHD病人心肺功能^［6-7］，但目前仍缺乏相關證據。本研究系統評價參附注射液治療PHD的隨機對照研究，從而為參附注射液的臨床應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中國知網（CNKI）、維普中文期刊（VIP）、萬方數據知識服務平臺（WanFang）以及中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）數據庫。中文檢索詞：“參附注射液”“肺源性心臟病”“肺心病”等。英文檢索詞：“Shenfu Injection” “pulmonary heart disease”“cor pulmonale”。采用主題詞和自由詞結合的方式進行檢索，檢索時限均為建庫至2022年12月。對所納入文獻的參考文獻進行閱讀，補充獲取潛在文獻。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

參附注射液治療PHD的隨機對照試驗（RCT），語種為中文和英文。

1.2.2 研究對象

確診為PHD的病人，符合《慢性肺源性心臟病基層診療指南（2018）》中PHD診斷標準^［8］：慢阻肺、呼吸道或肺血管疾病史；胸悶、乏力、頸靜脈怒張和水腫等癥狀體征；并通過胸部X線、心電圖和超聲心動圖證實。對病人的年齡、性別、病程及合并疾病等不做限制。

1.2.3 干預措施

對照組根據治療指南^［8］采用常規西醫治療，包括積極控制感染（抗生素）、控制呼吸衰竭（支氣管擴張藥、祛痰劑、氧療、通暢呼吸道）、控制心力衰竭（利尿藥、正性肌力藥和血管擴張藥）以及防治并發癥等標準化治療。試驗組在常規治療基礎上加用參附注射液（雅安三九藥業有限公司）。試驗組和對照組接受的常規治療方案一致。

1.2.4 結局指標

主要結局指標：總有效率、左心室射血分數（LVEF）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、右心室內徑（RVD）、肺功能指標［第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分率（FEV₁/FVC）］。次要結局指標：血氣分析指標［動脈血氧分壓（PaO₂）和動脈血二氧化碳分壓（PaCO₂）］、6 min步行距離（6MWT）、不良反應。

1.3 排除標準

1）重復的文獻（若出現重復的文獻，僅納入其中1篇）；2）聯合其他中醫藥治療的文獻；3）數據不全或有誤的文獻；4）納入病人發生休克的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取

2名研究人員根據納入與排除標準獨立對文獻進行篩選，排除的文獻需詳細記錄原因。使用EndNote軟件進行文獻管理，建立Excel資料提取表進行資料提取，雙方提取完成后交叉核對。提取內容包括作者姓名、出版年份、樣本量、病人基線特征、干預措施和療程、結局指標、研究類型、偏倚風險評估的關鍵要素。若遇任何分歧則通過與第3位研究者協商解決。

1.5 質量評價

參照Cochrane系統評價手冊5.1.0中的偏倚風險評估工具^［9］，對納入文獻方法學進行相關的質量評價，做出“低風險”“高風險”“不清楚風險”的判斷，若存在分歧意見，則通過與第3位研究者協商解決。

1.6 統計學處理

采用Review Manager 5.3軟件對數據進行統計學分析。二分類變量與連續型變量分別采用相對危險度（RR）、標準化均方差（SMD）及95%置信區間（95%CI）作為效應指標。異質性檢驗采用I²檢驗，當I²≤50%表明異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；當I²＞50%表明各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析，采用漏斗圖判斷發表偏倚情況。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到444篇文獻，剔重后剩余89篇文獻，閱讀標題及摘要并閱讀全文，根據納入與排除標準，最終納入文獻34篇^［10-43］。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

有2篇文獻^［36-37］為同一受試人群，因符合本研究設定的納入標準且結局指標不同，故均納入。本研究共計納入34項研究^［10-43］，涉及2 521例病人，其中試驗組1 281例，對照組1 240例，納入研究的樣本量為36～166例，男性多于女性。所有病人均診斷為肺心病，大部分病人紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，共9項研究^{［10-11，17-18，28，32，35，41，43］}明確指出納入病人的中醫證型。納入研究均遵循指南給予西醫常規治療，試驗組采用參附注射液聯合西醫常規治療，常規治療均與對照組一致。納入文獻均有明確的納入與排除標準，統計學分析表明，試驗組與對照組一般資料具有可比性（P＞0.05）。納入研究的基本特征詳見表1。

2.3 納入研究的質量評價

納入的34篇文獻中，8項^{［10-13，15，17-18，38］}研究明確指出采用隨機數字表法，評價為“低風險”；25篇文獻僅提及隨機，故偏倚風險不清楚；1項^［28］研究未提及隨機，評價為“高風險”。1項^［10］研究指出以不透明信封隱藏隨機分配，余均未提及分配隱藏；2項^{［41，43］}研究交代使用單盲，余研究則未交代盲法使用情況；34篇文獻均完整報道了研究數據，故均評價為“低風險”；選擇性報道結果方面，1篇^［15］血氣分析結果缺失，余納入研究均未提前注冊，研究方案不可得；其他偏倚方面，2項^［36-37］研究為同一受試人群。詳見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 主要結局指標

2.4.1.1 總有效率

30項^{［10-12，14-23，25-36，38-39，41-43］}研究報道了總有效率，經異質性檢驗，各研究間異質性較小（P＝0.57，I²＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義［RR＝1.24，95%CI（1.20，1.29），P＜0.000 01］。詳見圖3。

2.4.1.2 LVEF

11項^{［11，14，17，20，22，24，29，32，37-38，40］}研究報道了LVEF，涉及841例病人，異質性檢驗顯示各研究間異質性較小（P＝0.12，I²＝35%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組治療后LVEF高于對照組［MD＝6.68，95%CI（5.75，7.61），P＜0.000 01］。詳見圖4。

2.4.1.3 RVD

2項^{［11，37］}研究報道了RVD，涉及144例病人，異質性檢驗顯示各研究間異質性較小（P＝0.52，I²＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組在降低RVD方面明顯優于對照組［MD＝－3.51，95%CI（－4.49，－2.52），P＜0.000 01］。

2.4.1.4 NT-proBNP

4項研究^{［10-11，24-25］}報道了NT-proBNP水平，涉及310例病人。異質性檢驗顯示各研究間存在較大異質性（P＝0.07，I²＝57%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組治療后NT-proBNP水平低于對照組［SMD＝－1.10，95%CI（－1.47，－0.72），P＜0.000 01］。

2.4.1.5 肺功能

3項^{［15，22，36］}研究報道了FEV1/FVC，涉及184例病人，異質性檢驗顯示各研究間存在較大異質性（P＝0.008，I²＝80%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組在改善FEV1/FVC水平方面比較差異無統計學意義［MD＝3.01，95%CI（－0.83，6.84），P＝0.12］。行敏感性分析，發現去除1項研究（殷正森等^［22］）后，異質性明顯下降（P＝0.84，I²＝0%），Meta分析結果顯示，兩組在改善FEV1/FVC水平方面比較差異有統計學意義［MD＝0.85，95%CI（0.34，1.36），P＝0.001］。

2.4.2 次要結局指標

2.4.2.1 6MWT

3項^{［18，22，24］}研究報道了6MWT，涉及200例病人。異質性檢驗顯示各研究間存在較大異質性（P＝0.007， I²＝80%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組治療后6MWT明顯大于對照組［MD＝70.61，95%CI（59.99，81.23），P＜0.000 01］。

2.4.2.2 動脈血氣分析

13項^{［10-13，21，23，25-26，30，34-36，38］}研究報道了PaO₂，涉及982例病人。異質性檢驗顯示各研究間存在較大異質性（P＜0.000 01，I²＝90%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組治療后PaO₂明顯高于對照組，差異有統計學意義［SMD＝1.87，95%CI（1.39，2.36），P＜0.000 01］，詳見圖5。13項研究^{［10-13，21，23，25-26，30，34-36，38］}報道了PaCO₂，涉及982例病人，異質性檢驗顯示各研究間存在較大異質性（P＜0.000 01，I²＝89%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組治療后PaCO₂低于對照組，差異有統計學意義［MD＝－1.32，95%CI（－1.74，－0.89），P＜0.000 01］，詳見圖6。

2.4.2.3 不良反應

共有12項研究報道了不良反應。其中9項研究^{［11，15-16，19，23，28-29，31，42］}報道治療過程中未發生不良反應。1項^［10］研究報道試驗組有1例病人出現面部少量紅疹，口服抗過敏藥物后癥狀迅速改善；1項^［12］研究報道對照組出現惡心2例、嘔吐1例、皮疹2例、一過性低血壓2例，觀察組出現惡心2例、嘔吐1例、皮疹2例、一過性低血壓1例，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義；1項^［22］研究報道試驗組有9例病人出現輕度惡心及胃腸道反應，經對癥處理后緩解。所有研究均未報道嚴重不良事件。

2.4.3 發表偏倚風險評估

針對總有效率這一結局指標繪制漏斗圖，進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點對稱性較差，提示存在潛在的發表偏倚風險。詳見圖7。

3 討 論

近年來，隨著環境污染和人口老齡化加劇，PHD發病率、死亡率逐年上升，現已成為我國人口死亡和殘疾的第三大原因，如不及時采取有效治療措施，病情將逐年惡化，給病人的身心健康和生命安全構成極大威脅^［44-45］。低氧血癥、高碳酸血癥以及炎癥導致肺血管收縮和重構，進而導致的肺動脈高壓是肺心病的主要病理機制。有研究表明，低氧血癥程度與肺動脈高壓程度有明顯相關性^［46］。實驗證明，低氧加酸中毒對左心功能有相當大的損害^［47］。本研究結果顯示，與西醫常規治療相比，在西醫常規治療基礎上加用參附注射液治療PHD可提高臨床有效率。FEV1/FVC可反映肺通氣狀況，是反映氣流受限的客觀指標^［48］。本研究結果顯示，試驗組在升高PaO₂、降低PaCO₂方面均優于對照組，但兩組在改善FEV1/FVC方面差異無統計學意義，進一步行敏感性分析發現，當去除1項研究后，兩組在改善FEV1/FVC方面差異有統計學意義，該結論尚需進一步研究證實。右心室功能和直徑是PHD的預后因素^［49］，本研究結果顯示，試驗組治療后RVD低于對照組。6MWD是反映運動耐量的良好指標，本研究結果顯示，西醫常規治療基礎上加用參附注射液治療可顯著改善6MWD。此外，在改善左心功能指標LVEF、心力衰竭標志物NT-proBNP方面，試驗組明顯優于對照組，這與既往研究結果^［6］一致。參附注射液的不良反應較輕微，提示參附注射液的安全性較好。

本研究的局限性：1）納入34篇研究中，僅8項RCT詳細描述了隨機序列產生方法，僅1項RCT描述分配隱藏，2項研究提及使用單盲。總之，納入的文獻質量偏低，導致結果整體說服力下降。2）納入研究樣本量差距較大，使研究結果的可靠性降低。3）肺動脈高壓是PHD的關鍵病理機制，影響右心結構及功能，最終導致右心衰竭，使死亡風險增加，本研究結局指標缺乏對肺動脈壓、右心功能的評估。4）炎性因子表達增加與心肌纖維化、肺血管重塑相關，納入研究缺乏對炎癥的評估。5）納入文獻中參附注射液用量和療程并不統一，可能影響Meta分析結果的可靠性。6）不良反應僅在12項研究中報道，因此對安全性評估的結論證據有限，其安全性尚需進一步研究。7）參附注射液的使用需建立在中醫辨證分型基礎之上，然僅有9項研究報道納入病人屬心腎陽虛、氣虛血瘀證型，這也可能是相關結局指標的結果存在異質性的原因。

綜上所述，基于目前證據，在常規方案基礎上加用參附注射液治療PHD具有一定臨床療效，且安全性較好。然而，由于納入文獻質量整體偏低，樣本量較小，還需更多高質量的研究進一步驗證參附注射液的療效。

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（收稿日期：2023-02-20）

（本文編輯郭懷印）