氣虛血瘀型缺血性腦卒中病證嚴重程度與血小板生物學指標的相關性

摘要 目的：探討氣虛血瘀型缺血性腦卒中（IS）病證嚴重程度與血小板相關生物學指標的相關性。方法：選取2021年1月—2021年10月中國中醫科學院西苑醫院收治的53例氣虛血瘀型缺血性腦卒中病人作為研究組，同期45例非缺血性腦卒中非氣虛血瘀證病人作為對照組，采集兩組血小板聚集率、凝血功能、血小板基礎參數等血小板相關生物學指標。采用Pearson相關性分析血小板相關生物學指標與氣虛血瘀證嚴重程度（氣虛血瘀證量表積分）與神經功能缺損［美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分］的相關性；使用二元Logistic回歸分析IS病人氣虛血瘀證嚴重程度、神經功能缺損的影響因素；進一步繪制受試者工作特征曲線（ROC），評估臨床血小板相關生物學指標預測氣虛血瘀型IS的效能。結果：Pearson相關性分析顯示，氣虛血瘀證量表積分與NIHSS評分呈正相關（r＝0.786，P＜0.01），氣虛血瘀證量表積分與血小板最大聚集率-花生四烯酸（PAg-AA）、纖維蛋白原（FIB）呈正相關（r值分別為0.448，0.362，P＜0.05），與活化部分凝血活酶時間（APTT）呈負相關（r＝－0.331，P＝0.015）；NIHSS評分與PAg-AA、血小板最大聚集率-磷酸腺苷（PAg-ADP）、FIB呈正相關（r值分別為0.420，0.528，0.276，P＜0.05或P＜0.01），與APTT呈負相關（r＝－0.338，P＝0.013）。Logistic回歸分析顯示，PAg-ADP、FIB、血小板計數（PLT）、血小板比容（PCT）是IS病人氣虛血瘀證嚴重程度、神經功能缺損嚴重程度的共同獨立影響因素；ROC曲線分析顯示，PAg-ADP、FIB、PLT、PCT預測氣虛血瘀型IS的曲線下面積（AUC）分別為0.931 0，0.719 6，0.627 3，0.660 8，以PAg-ADP及FIB預測價值最顯著（P＜0.01）。結論：氣虛血瘀型IS存在血小板聚集及凝血功能異常，PAg-ADP、FIB指標水平是影響氣虛血瘀證候及神經功能缺損嚴重程度的共同獨立危險因素，長期聯合監測對氣虛血瘀型IS病人的預后判斷和疾病轉歸嚴重程度具有重要的臨床意義及評估價值。

關鍵詞 缺血性腦卒中；氣虛血瘀證；神經功能缺損；血小板；生物學指標；相關性

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.006

Correlation between Severity of Ischemic Stroke with Qi Deficiency and Blood Stasis and Platelet Biological Indicators

ZHAN Min， SUN Linjuan， SHI Shengnan， GAO Jiaming， ZHANG Yehao， LIU Jianxun

Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China; Graduate School of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China

Corresponding Author LIU Jianxun， E-mail： liujx0324@sina.com

Abstract Objective：To investigate the correlation of platelet-related biological indicators and syndrome severity of ischemic stroke with Qi deficiency and blood stasis（QDBS-IS）.Methods：A total of 53 QDBS-IS patients admitted to Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences from January 2021 to October 2021 were selected as the study subjects，and 45 patients without ischemic stroke or qi deficiency and blood stasis syndrome were selected as the control group during the same period.Platelet aggregation rate，coagulation function，platelet basal parameters and other platelet related biological indicators in each group were collected.Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between each indicator and the integral of Qi Deficiency and Blood Stasis Scale（QDBS score） and neurological impairment score（NIHSS score）.At the same time，binary Logistic regression was used to analyze the risk factors.Receiver operator characteristic curve（ROC） was further drawn to evaluate the efficacy of platelet-related biological indicators in predicting QDBS-IS.Results：Pearson correlation analysis showed that QDBS score was significantly correlated with NIHSS score（r＝0.786，P＜0.01），and positively correlated with" platelet aggregation rate-arachidonic acid（PAg-AA）（r＝0.448，P＜0.05） and fibrinogen（FIB）（r＝0.362，P＜0.05），while negatively correlated with activated partial thromboplastin time（APTT）（r＝－0.331，P＝0.015）.The NIHSS score was positively correlated with PAg-AA，PAg-adenosine diphosphate（ADP），and FIB（r values were 0.420，0.528，and 0.276，respectively，P＜0.05 or P＜0.01），and negatively correlated with APTT（r＝－0.338，P＝0.013）.Logistic regression analysis showed that PAg-ADP，FIB，platelet count（PLT），and plateletcrit（PCT） were common independent influences of QDBS-IS evidence and severity of neurological deficits.ROC curve analysis showed that the area under curve（AUC） of PAg-ADP，FIB，PLT，and PCT for predicting QDBS-IS were 0.931 0，0.719 6，0.627 3，and 0.660 8，respectively.The predictive value of PAg-ADP and FIB was the most significant（P＜0.01）.Conclusion：There is relation between Abnormal platelet aggregation and coagulation function in QDBS-IS，and the level of PAg-ADP and FIB are common independent risk factors affecting the syndrome of Qi deficiency and blood stasis and the severity of neurological impairment.Long-term monitoring of PAg-ADP and FIB is important for evaluation of the prognosis and severity of disease outcome of QDBS-IS patients.

Keywords ischemic stroke; Qi deficiency and blood stasis syndrome; neurological impairment; platelets; biological indicators; correlation

基金項目 國家自然科學基金重點項目（No.82030124）；國家自然科學基金面上項目（No.81873168）；中國中醫科學院科技創新工程項目（No.C12021A01302）

作者單位 1.中國中醫科學院西苑醫院（北京 100091）；2.中國中醫科學院研究生院（北京 100700）

通訊作者 劉建勛，E-mail：liujx0324@sina.com

引用信息 詹敏，孫林娟，史勝楠，等.氣虛血瘀型缺血性腦卒中病證嚴重程度與血小板生物學指標的相關性［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2365-2371.

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）系由血栓堵塞腦部供血動脈，局部腦組織缺血缺氧致病變壞死，而出現相應的神經功能缺損的腦血管疾病，嚴重可致死亡^［1］，其中動脈粥樣硬化是其發生的最常見病理基礎。全球疾病負擔研究（GBD）數據顯示，腦卒中居我國成人致死、致殘病因的首位，其中IS在發病3個月內復發率為2.81%；發病1年內復發率達到5.59%，具有高發病率、致殘率、死亡率、復發率且經濟負擔重之五大特征，已然成為全球范圍內的公共衛生難題之一^［2-3］。諸多因素導致臨床IS急性期難以及早發現并進行干預治療，發病2周至6個月的恢復期是病人治療的關鍵時期。腦卒中屬中醫學“中風”“偏枯”“喑痱”等范疇，其病變發生均與瘀血之病因密切相關，血瘀是其病機關鍵^［4］。氣虛血瘀證貫穿IS全過程，是其發生發展的主要證型，根據“有諸內必形諸外”理論，其相關生物學指標可能會有特異性改變。

目前，對IS的研究包括疾病危險因素、預測模型、藥物及物理治療等^［5-8］，但至今結論未見統一，尋求更有效的治療方案一直是相關研究的重點。由《柳葉刀》^［9］發布的最新超大型前瞻性研究顯示，IS存在5年高復發風險和全因死亡風險、長期預后差的特點。包括IS在內，任何病理類型的血栓形成，均開始于血小板黏附，因此，抗血小板治療一直是IS治療的關鍵和基石^［10］。中國中醫科學院西苑醫院基礎醫學研究所通過前期研究提出“氣以脈而帥血，血由脈而載氣，氣血交互于脈”的氣-脈-血相關學說^［11］，從心腦血管病的臨床、基礎及生物信息學等方面開展了氣血理論研究，初步闡釋能量代謝、血小板聚集、內皮功能異常是氣虛血瘀形成的主要因素。為提高中醫辨證客觀化，挖掘合適的病證結合臨床療效指標，本研究通過探究氣虛血瘀型IS嚴重程度與血小板聚集率、凝血功能及血小板基礎參數指標的相關性，評估氣虛血瘀型IS的影響因素，為臨床和理論研究提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續收集2021年1月—2021年10月中國中醫科學院西苑醫院門診首診收治的53例氣虛血瘀型IS恢復期病人作為研究組，其中，男24例，女29例，年齡40～75（61.62±9.01）歲。另納入非IS非氣虛血瘀證病人45例作為對照組，其中，男16例，女29例，年齡35～67（51.09±4.86）歲。本研究經中國中醫科學院西苑醫院倫理委員會審核批準（編號：2020XLA057-2）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照中華醫學會神經病學分會、中華醫學會神經病學分會腦血管病學組制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》^［12］中IS診斷標準：1）急性起病；2）常見的局灶神經功能缺損（一側面部或肢體無力、麻木、偏身感覺障礙、共濟失調、語言障礙、偏盲、眩暈、吞咽困難等），少數系全面神經功能缺損；3）影像學出現責任病灶或癥狀/體征持續24 h以上；4）經顱腦CT/磁共振成像（MRI）排除腦出血、非血管性腦部疾病等，確診有病灶。IS恢復期為發病2周至6個月，危重型的病人恢復期可能延遲。

1.2.2 中醫診斷標準

參照《中國缺血性腦卒中中西醫結合診治指南（2017）》^［13］中提出的IS氣虛血瘀證的診斷標準，主癥：半身不遂，口舌歪斜，言語謇澀或不語，感覺減退或消失；次癥：面色恍白，氣短乏力，自汗出，心悸，便溏；舌脈象：舌質淡暗或暗紅，可見瘀點瘀斑，苔薄白或花剝少津，舌下絡脈青紫迂曲，脈細無力或弦澀。上述2項主癥＋任意3項次癥及舌脈象相符者即可診斷。

1.3 納入標準

1）年齡40～85歲，性別不限；2）中醫辨病診斷為中風病中經絡，且辨證為氣虛血瘀證；3）根據病史及頸動脈彩超檢查有動脈硬化斑塊的證據，CT/MRI有明確的梗死灶，符合動脈粥樣硬化性血栓性IS診斷；4）美國國立衛生研究院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分＞3分且≤33分；5）暫未應用或未規律服用抗血小板/抗凝藥物者；6）病人或其法定監護人簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1）短暫性腦缺血發作（TIA）、出血性腦卒中及混合型腦卒中；2）中醫診斷為中風病中臟腑；3）精神、神經障礙，不能正確表達或配合者；4）嚴重感染、嚴重肝腎功能不全、血液系統疾病、2周內有外傷史或行外科手術等；5）育齡婦女處于妊娠或者哺乳期者；6）酗酒者以及藥物濫用及成癮者。

1.5 觀察指標

1.5.1 氣虛血瘀證量表積分

參照《中國缺血性腦卒中中西醫結合診治指南（2017）》^［13］及《缺血性中風證候要素診斷量表》^［14-15］制定了IS恢復期氣虛血瘀證的證候量化評分分級標準，量表條目為面色晦暗或黧黑、皮下瘀斑、肌膚甲錯、痛有定處、口眼歪斜、舌強語蹇、偏身麻木、肢體不遂、乏力氣短、自汗、舌淡紫或淡暗有齒痕、舌有瘀點、舌下脈絡青紫、脈澀、脈虛弦、脈沉細共計16項。按照癥狀輕、中、重的不同程度進行量化計分，無癥狀計0分，輕度每項計2分，中度每項計3分，重度每項計4分，總分64分，分數越高，則氣虛血瘀證證候越嚴重；其中≤26分為輕度氣虛血瘀，27分～＜40分為中度氣虛血瘀，≥40分為重度氣虛血瘀。

1.5.2 NIHSS評分

參照NIHSS量表進行評估，內容包括11項，共計42分，分值越高提示神經功能缺損越嚴重。NIHSS評分≤4分為輕度神經功能缺損，5～15分為中度神經功能缺損，≥16分為重度神經功能缺損^［16］。

1.5.3 臨床檢測指標

所有受試者于清晨空腹（禁食8～12 h）在院采集靜脈血標本，檢測相關指標。1）一般指標：紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白（HGB）、白細胞計數（WBC）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、血糖（GLU）、血尿酸（UA）、血肌酐（Cr）；2）血小板聚集率指標：血小板最大聚集率-花生四烯酸（PAg-AA）、血小板最大聚集率-磷酸腺苷（PAg-ADP）、血小板最大聚集率-膠原（PAg-COL）；3）凝血功能指標：凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）、凝血酶原時間比值（INR）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）；4）血小板基礎參數指標：血小板計數（PLT）、血小板比容（PCT）、血小板分布寬度（PDW）、血小板平均體積（MPV）、血小板比例（PLCR）。

1.6 統計學處理

采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。定性資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ²檢驗。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的定量資料以中位數和四分位數表示，采用非參數檢驗。應用一般線性雙變量Pearson直線相關性檢驗血小板相關指標與氣虛血瘀證候（氣虛血瘀證量表積分）、神經功能缺損（NIHSS評分）的相關性；采用二元Logistic回歸（Enter法）分析氣虛血瘀證候及神經功能缺損嚴重程度的獨立影響因素，變量進入回歸模型的檢驗水準為0.05，剔除水準0.10；再繪制受試者工作特征曲線（ROC），計算曲線下面積（AUC），檢驗各指標水平預測氣虛血瘀證候及神經功能重度缺損價值，AUC值＞0.90表示診斷性能較高，0.71～0.90表示有一定的診斷性，0.50～0.70表示診斷性能較差。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較

研究組年齡、收縮壓明顯大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），而靜息心率、舒張壓稍高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組氣虛血瘀證量表積分為25～45（34.55±3.95）分，NIHSS積分為5～18（10.87±3.86）分；研究組TG、GLU、UA明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組血小板聚集率、凝血功能及血小板基礎參數指標比較

研究組血小板聚集指標PAg-AA、PAg-ADP、PAg-COL明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）；研究組凝血功能指標APTT、TT明顯低于對照組，FIB明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；研究組血小板參數指標PLT、PCT明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見表2～表4。

2.3 氣虛血瘀證量表積分與NIHSS評分的相關性

對研究組氣虛血瘀證量表積分與NIHSS評分進行雙變量Pearson直線相關性分析，以氣虛血瘀證量表積分作為因變量，NIHSS評分為自變量，相關性分析顯示，氣虛血瘀證量表積分與NIHSS評分呈正相關（r＝0.786，P＜0.01），直線回歸方程為Y＝19.29＋1.43X。詳見圖1。

2.4 氣虛血瘀證量表積分、NIHSS評分與臨床血小板生物學指標的相關性

Pearson相關性分析結果顯示，氣虛血瘀證量表積分與PAg-AA（r＝0.448，P＝0.013）、FIB（r＝0.362，P＝0.008）呈正相關，與APTT呈負相關（r＝－0.331，P＝0.015）；NIHSS評分與PAg-AA（r＝0.420，P＝0.021）、PAg-ADP（r＝0.528，P＝0.005）、FIB（r＝0.276，P＝0.047）呈正相關，與APTT呈負相關（r＝－0.338，P＝0.013）。詳見表5～表7。

2.5 IS氣虛血瘀證候嚴重程度與臨床血小板生物學指標的二元Logistic回歸分析

將氣虛血瘀證候嚴重程度作為因變量（重度＝1，輕中度＝0），以血小板生物學相關指標作為自變量，進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，PAg-ADP［OR＝1.306，95%CI（1.014，1.684），P＝0.039］、FIB［OR＝15.909，95%CI（1.561，162.083），P＝0.019］、PLT［OR＝0.760，95%CI（0.617，0.936），P＝0.010］、PCT［OR＝5.920，95%CI（4.027，8.703），P＝0.015］、PDW［OR＝11.584，95%CI（1.65，115.206），P＝0.037］是IS氣虛血瘀證候嚴重程度的獨立影響因素（P＜0.05）。詳見表8。

2.6 神經功能缺損程度與臨床血小板生物學指標的二元Logistic回歸分析

將神經功能缺損嚴重程度作為因變量（重度神經功能缺損＝1，輕中度神經功能缺損＝0），以血小板生物學相關指標作為自變量，進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，PAg-ADP［OR＝1.589，95%CI （1.076，2.348），P＝0.020］、TT［OR＝8.711，95%CI（1.204，63.010），P＝0.032］、FIB［OR＝7.216，95%CI（1.135，45.870），P＝0.036］、PLT［OR＝0.739，95%CI（0.581，0.940），P＝0.014］、PCT［OR＝5.832，95%CI（3.940，8.631），P＝0.020］是氣虛血瘀型IS神經功能缺損嚴重程度的獨立影響因素（P＜0.05）。詳見表9。

2.7 PAg-ADP、FIB、PLT、PCT對IS氣虛血瘀證的診斷效能

將IS氣虛血瘀證的發生與否作為狀態變量（IS氣虛血瘀證＝1，非IS非氣虛血瘀證＝0），結合氣虛血瘀證候及神經功能缺損嚴重程度的共有影響因素PAg-ADP、FIB、PLT、PCT水平作為檢驗變量，繪制ROC曲線。結果顯示，PAg-ADP、FIB、PLT、PCT用于預測IS氣虛血瘀證的AUC分別為0.9310，0.7196，0.627 3，0.660 8，均有一定預測價值，且以PAg-ADP及FIB預測價值最顯著。詳見表10及圖2。

3 討 論

IS屬于中醫學“中風”范疇，首見于張仲景《金匱要略》：“夫風之為病，當半身不遂……中風使然”，由《黃帝內經》與《金匱要略》奠定基礎，到唐宋后“外風”轉變為“內風”論治，至清代王清任直抒“氣虛血瘀”并創立補陽還五湯，對中風病的認識不斷發展與深化。IS多發生于機體氣血陰陽俱虛，輔以風、火、痰、瘀等病理產物，臟腑功能失司，氣血逆亂于腦而發；氣虛血瘀是其重要病理機制，以正氣虧虛為根本，“瘀”為核心病理要素，血脈滯澀，瘀水互結，血小板凝血系統激活，機體功能紊亂。本研究結果顯示，氣虛血瘀型IS病人存在能量代謝、凝血功能、血小板聚集功能及基礎參數指標的異常，結合臨床病證分析認為，氣虛血瘀型IS發生發展過程中，由氣虛血運無力，能量代謝障礙，引發血脈瘀滯不通，血小板活化黏附聚集，凝血系統和纖溶系統失衡，使血栓之“瘀”的病理要素形成，斑塊脫落破裂致使腦局部梗阻，符合中醫學認為的“氣虛血瘀”乃該病的主要病機理論。

正常生理狀態下，血小板在血管裂口處發生聚集效應，形成血栓，參與機體止血，同時促進血管收縮、釋放血液凝固的物質，防止血液溢出。另一方面，血栓形成后，血小板發生黏附、釋放和聚集，血管出現局部炎癥致使微循環受阻，動脈粥樣硬化形成^［17-18］。針對IS病人神經功能缺損程度的影響因素，已有研究表明，年齡、梗死面積、血脂、基礎疾病、發病至入院時間等均與IS病人神經功能缺損程度有關^［19］，但臨床實踐認為，仍有極大探尋其他有效指標的必要性^［20］。有學者指出，血小板過度活躍可能增加機體血栓性疾病的發生率^［21］。本研究結果顯示，氣虛血瘀型IS病人存在血小板聚集、凝血功能及血小板基礎參數相關指標的異常。IS氣虛血瘀型病人血栓風險高于非氣虛血瘀證病人，考慮因由凝血因子被過度激活出現高凝狀態下產物，與近年來研究證實的心腦血管疾病血瘀證具有高凝血和低纖溶特征的結論相一致^［22］。另外，氣虛血瘀型IS病人血栓形成風險與PAg-AA、PAg-ADP、FIB、APTT有相關性，證明氣虛血瘀型IS病人存在凝血因子大量分泌，與血小板聚集能力增強息息相關，Logistic回歸分析顯示，PAg-ADP、FIB、PLT、PCT是IS氣虛血瘀證候嚴重程度的獨立影響因素，提示以上指標可作為氣虛血瘀型IS的辨證參考依據；結合ROC生存曲線結果發現，PAg-ADP、FIB診斷氣虛血瘀型IS的AUC值均＞0.7，提示可通過早期聯合檢測血小板聚集功能及FIB水平以評估病人預后。

作為血小板重要生理特性，血小板聚集功能是血小板和血小板之間黏附和聚集作用下形成的結果，其增強了血栓的形成，而血栓又通過磷酸化進一步激活血小板，促進血栓再塑。而凝血過程大致可分成凝血酶原復合物的形成、凝血酶原的激活以及纖維蛋白的生成^［23］。本研究中，研究組血小板聚集率及FIB水平較對照組高，且與神經功能缺損程度有關。提示在IS進展過程中，氣虛血瘀型IS病人體內的高凝狀態持續強于纖溶過程，血小板激活，黏附分子的高表達促使細胞聚集體與血小板橋接，加重局部內皮細胞受損，附壁血栓形成，進而加重了血小板功能惡化，使其聚集率有增強趨勢；機體產生的血栓持續發展，甚至形成新的血栓，造成血管持久堵塞，不可避免地出現不同程度的神經元受損，預后不良，甚至再復發^［24-25］。因此，長期聯合監測血小板聚集功能及FIB水平對IS病人的預后判斷和嚴重程度的判定有重要臨床意義。

綜上所述，PAg-ADP、FIB、PLT、PCT水平與氣虛血瘀型IS的病證嚴重程度相關，且PAg-ADP、FIB指標水平對預測或評估氣虛血瘀型IS病人預后具有一定臨床應用價值，這就對氣虛血瘀型IS病人的血小板聚集率及FIB的控制方面提出了更明確的要求，積極結合臨床抗血小板、抗凝、降纖治療，減輕氣虛血瘀型IS的病證受損程度，降低其復發率。張菀桐等^［26］研究表示，血栓性疾病病人血瘀證的發生與凝血酶原及其他凝血因子的含量增多密切相關，其病理狀態下的血小板聚集能力增強可能是其血栓形成的主要原因，提出臨床抗栓治療中，應重視血小板聚集反應的阻斷，挖掘可抑制該聚集反應的藥物作用靶點，這與本研究結果一致。本研究仍存在一些不足之處。首先，為臨床單中心、小樣本研究；其次，研究檢測的時間點局限，不能詮釋疾病發生發展的全過程；最后，血小板生物學相關指標仍不夠全面。因此，還需在未來展開大樣本、前瞻性、多中心的研究加以驗證，著眼于IS不同類型，以及分階段觀察遠期預后、死亡、復發的精準檢測，提高結果的可靠性。

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（收稿日期：2022-05-01）

（本文編輯郭懷?。?/p>