基于網絡藥理學及分子對接探究大黃-三七-蒲黃治療腦出血的作用機制

摘要 目的：在活血化瘀理論指導下，運用網絡藥理學及分子對接方法研究大黃-三七-蒲黃治療ICH的潛在作用機制。方法：通過中藥系統藥理學分析平臺（TCMSP）、UniPort數據庫獲取大黃-三七-蒲黃活性成分及靶點蛋白，利用GEO數據庫獲得GSE24265芯片基因表達譜，運用R軟件篩選ICH疾病差異基因，并獲取藥物與ICH交集靶點。運用Cytoscape軟件與STRING數據庫獲得與靶點相關有效成分及蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡。通過R Cluster Profiler對交集基因進行基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析。使用Cytoscape軟件構建“藥物有效成分-靶基因-KEGG網絡”，獲得藥物核心成分及作用靶點。運用GSEA進一步富集核心靶點作用途徑。運用Autodock軟件分子對接以驗證核心成分、靶點的結合活性。結果：篩選獲得大黃-三七-蒲黃治療ICH的核心成分為槲皮素、人參皂苷Rh2、蘆薈大黃素等；核心靶點為白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）、CXC趨化因子配體8（CXCL8）、趨化因子配體2（CCL2）。核心靶點共同富集于NOD樣受體信號通路。分子對接顯示，藥物核心成分與核心靶點之間具有結合活性。結論：大黃-三七-蒲黃有效成分可通過IL-1β、IL-6、CXCL8、CCL2等靶點，調節NOD樣受體信號通路參與調控炎癥反應、細胞凋亡等過程，起到對ICH的治療作用。

關鍵詞 腦出血；網絡藥理學；分子對接；大黃；三七；蒲黃；作用機制

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.007

Exploring the Mechanism of Rhubarb-Sedum Aizoon-Pollen in the Treatment of Intracerebral Hemorrhage Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

SU Zhuoyi， CAO Ran， CHEN Xingyu， ZHAO Dexi

Changchun University of Chinese Medicine， Changchun 130117， Jilin， China

Corresponding Author "" ZHAO Dexi， E-mail： Dexizhao1006@163.com

Abstract Objective：Under the guidance of the theory of promoting blood circulation and removing blood stasis，the potential mechanism of rhubarb-Sedum aizoon-Pollen in the treatment of intracerebral hemorrhage（ICH） was studied by network pharmacology and molecular docking method.Methods：The active components and target proteins of rhubarb-Sedum aizoon-Pollen were obtained by Traditional Chinese Medicines Systems Pharmacology Platform（TCMSP） and UniPort database.The gene expression profile of GSE24265 chip was obtained by GEO database.The differential genes of ICH disease were screened by R，and the intersection targets of drugs and ICH were obtained.Cytoscape software and STRING database were used to obtain the target related active components and protein-protein interaction（PPI） network.Gene ontology（GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） enrichment analysis of intersecting genes was performed by R Cluster Profiler.Cytoscape software was used to construct the \"drug active component-target gene-KEGG network\" to obtain the drug core components and targets.GSEA was used to further enrich the core target pathways.Autodock software was used for molecular docking to verify the binding activity of core components and targets.Results：The core components of rhubarb-Sedum aizoon-Pollen for ICH treatment were quercetin，ginsenoside Rh2，aloe emodin，etc.The core targets were interleukin（IL）-1β，IL-6，CXC chemokine ligand 8（CXCL8），and CC chemokine ligand 2（CCL2）.The core targets were enriched in NOD like receptor signaling pathway.Molecular docking showed that there was binding activity between drug core components and core targets.Conclusion：The active components of rhubarb-Sedum aizoon-Pollen can regulate NOD-like receptor signaling pathway to participate in the regulation of inflammatory response and apoptosis through IL-1β，IL-6，CXCL8，CCL2，and other targets，and play a therapeutic role in ICH.

Keywords intracerebral hemorrhage; network pharmacology; molecular docking; rhubarb; Sedum aizoon; Pollen Typhae; mechanism of action

基金項目 國家自然科學基金項目（No.81774224）；吉林省衛生健康科技能力提升項目（No.2021JC070）

作者單位 1.長春中醫藥大學（長春 130117）；2.長春中醫藥大學附屬傳統診療醫院；3.長春中醫藥大學附屬醫院（長春 130021）

通訊作者 趙德喜，E-mail：Dexizhao1006@163.com

引用信息 蘇卓異，曹然，陳星宇，等.基于網絡藥理學及分子對接探究大黃-三七-蒲黃治療腦出血的作用機制[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2372-2382.

自發性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是指非創傷性腦內血管破裂，導致腦實質內血液聚集，其在腦卒中各亞型中的發病率僅次于缺血性腦卒中，

在我國全部腦卒中的比例高達18.8%～47.6%，是具有高致死率、高致殘率的疾病^[1]。2015年美國心臟病協會《自發性腦出血診療指南》指出，良好的內科治療可降低ICH病人的殘疾率。而對于無需手術處理的高血壓性腦出血，目前尚無理想的專科治療藥物^[2]。因此，探尋有效的內科干預方法仍舊是ICH研究的重點。

中醫學認為瘀血停滯無以運行，是出血性中風發病機制的關鍵^[3]。唐容川《血證論》云：“凡離經之血，既為死血，治以活血化瘀為要……否則瘀血留滯，血出不止”，這為以活血化瘀法治療出血性中風提供了理論依據。臨床研究證實，在常規治療基礎上應用活血化瘀藥物可有效縮小血腫體積，提高臨床療效^[4]。國醫大師任繼學教授自擬腦出血方治療出血性中風，該方經過多年應用及嚴格的臨床實驗，證實其可加速血腫吸收，療效確切^[5]。大黃-三七-蒲黃是本方活血化瘀功效的藥物配伍，其中，大黃祛瘀血，可推陳出新，具有逐瘀通經之功效；蒲黃活血消瘀，三七通脈行瘀，兼具活血、止血之功，去瘀血而不傷新血，止血而不留瘀，與蒲黃、大黃共具活血散瘀止血之效。現代藥理學研究指出，三七皂苷可以提高腦血流量、抗血栓栓塞、舒張腦血管，用于急性ICH，可改善病人預后^[6]。大黃可以有效降低ICH后血腦屏障的通透性，具有抗炎、抗氧化的作用^[7]。蒲黃可以降低血小板聚集、促進纖溶、抗血栓，還可以拮抗自由基損傷起到腦保護作用^[8]。目前，對于大黃-三七-蒲黃配伍治療ICH發揮作用的分子機制尚不明確，其潛在作用靶點、有效成分及關鍵信號通路仍有待進一步研究。

網絡藥理學結合了人工智能、系統生物學、大數據分析等前沿學科，從系統層次和生物網絡的整體角度出發，為中藥復雜體系的研究提供了新思路^[9]。本研究通過網絡藥理學及分子對接方法探究大黃-三七-蒲黃治療ICH的作用機制，為以活血化瘀法治療ICH提供可靠的科學依據。

1 資料與方法

1.1 藥物化學成分信息及靶點的收集與篩選

運用中藥系統藥理學分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）檢索大黃、三七、蒲黃，獲取藥物化學成分信息。以口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18為條件篩選上述藥物的有效活性成分。通過TCMSP檢索上述藥物有效活性成分對應靶點，利用UniPort數據庫（https：//www.Uniprot.org/）檢索有效活性成分靶標基因對應人類基因的名稱。

1.2 ICH差異表達基因篩選

運用GEO數據庫檢索“Intracerebral hemorrhage”，篩選獲得與ICH相關的基因芯片數據集GSE24265，下載基因芯片矩陣文件及平臺注釋信息文件。數據集包括ICH組（GSM596842、GSM596845、GSM596848、GSM596850，4個樣本）與對照組（GSM596843、GSM596844、GSM596846、GSM596847、GSM596849、GSM596851、GSM596852，7個樣本）。通過R軟件繪制數據集歸一化箱式圖、主成分分析圖。通過limma包篩選表達矩陣中差異基因，以經貝葉斯檢驗的P-value≤0.05，|logFC|＞0.5（FC，Fold Change，差異倍數）得到樣本表達的差異基因（differentially expressed genes，DEGs），通過R plot及pheatmap包繪制火山圖及熱圖，對差異基因進行可視化。

1.3 藥物-活性成分-靶基因網絡構建

通過R軟件獲取ICH差異基因與藥物靶基因的交集靶標，通過Cytoscape 3.8.0軟件構建“藥物活性成分-靶基因”可視化網絡。并通過Cytoscape插件Analyze Network評估拓撲參數度值（Degree），篩選藥物核心成分。

1.4 蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡構建

將篩選獲取的藥物-疾病共同靶點基因導入STRING在線數據庫平臺（https：//tring-db.org/），限定物種為人，以高置度性0.4為篩選條件構建PPI關系。將所得數據導入Cytoscape 3.8.0軟件進行可視化，據此篩選獲得藥物-疾病關鍵作用靶點。

1.5 富集分析

應用R軟件Cluster Profiler包進行基因本體（gene ontology，GO）及京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，以矯正后P-value＜0.05為篩選條件獲得富集分析結果，通過Complex Heatmap包繪制GO富集分析圖，通過ggplot和ggforce包對KEGG前20條通路進行可視化分析，得到大黃-三七-蒲黃治療ICH的關鍵通路及可能的作用機制。

1.6 大黃-三七-蒲黃有效成分-靶基因-KEGG網絡構建

通過Cytoscape軟件構建“藥物核心成分-靶基因-KEGG”可視化網絡。根據Degree值，得到大黃-三七-蒲黃發揮作用的主要成分、關鍵通路、核心基因。

1.7 GSEA核心基因富集分析

利用基因芯片數據集GSE24265表達矩陣文件及注釋信息文件，以核心基因表達量將樣品分成高低表達組，通過Java GSEA進行富集分析。以P-value＜0.05為篩選條件，獲得與ICH相關的富集通路。運用R語言繪制多GSEA富集圖。

1.8 分子對接

通過分子對接對篩選得到的藥物核心成分及作用靶點進行驗證。通過PubChem（http：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）數據庫檢索得到藥物核心成分化合物結構，運用Chem 3D將得到的2D化合物結構進行3D處理。核心靶點的蛋白質結構通過RCSB PDB數據庫（http：//www.rcsb.org/）檢索獲取。運用PyMOL軟件去掉蛋白質原有水分子并分離配體與受體。通過Autodock Vina軟件進行分子對接，得到藥物核心成分與和核心靶點分子對接結合能。運用PyMOL和Discovery Studio 4.5軟件將對接結果可視化。

2 結 果

2.1 大黃-三七-蒲黃活性成分信息

應用 TCMSP數據庫檢索大黃、三七、蒲黃化學成分信息，將得到的數據以OB≥30%，DL≥0.18為條件進行篩選。整合去重后，最終得到大黃有效活性成分15個、三七有效活性成分8個、蒲黃有效活性成分8個。其中蒲黃、三七均含有槲皮素，大黃、蒲黃、三七均含有β-谷甾醇。

2.2 ICH疾病差異基因

應用GEO數據庫，獲取GSE24265基因芯片數據集，數據經歸一化處理，表達強度處于同一數量級，詳見圖1。PCA主成分分析芯片中各樣本數據具有差異性（見圖2）。可進行綜合分析。ICH組與對照組差異基因分析顯示，共獲得ICH差異表達基因1 535個，其中上調基因976個，下調基因559個，繪制火山圖（見圖3）。根據P-value值對差異表達明顯的前300個基因進行聚類分析，繪制聚類熱圖（見圖4）。

2.3 藥物-活性成分-靶基因網絡圖構建與分析

通過R將藥物活性成分對應的205個靶點基因與ICH疾病差異基因映射取交集。通過韋恩圖交集得到40個共同作用靶點，詳見圖5。將40個靶點基因與其對應的15個藥物有效活性成分通過Cytoscape 軟件構建“大黃-三七-蒲黃有效活性成分-靶點基因”可視化調控網絡（見圖6）。其中，橙色節點代表藥物與ICH交集基因；藍色代表蒲黃有效活性成分；淡藍色代表三七有效活性成分；紅色代表大黃有效活性成分。網絡中共有55個節點、66條邊。根據網絡中Degree值對藥物活性成分節點排序，節點越大，Degree值越高，與靶點關聯度越強，圖中大黃-三七-蒲黃有效活性成分排序前8位結果見表1。

2.4 藥物與疾病交集靶點PPI網絡構建與分析

將40個交集靶點基因上傳到 STRING在線數據庫平臺，設置高置度性0.4，顯示一級交互蛋白20個、二級交互蛋白50個，獲得PPI網絡圖。網絡涉及110個節點、1 394條邊，通過Cystocape 軟件cytoHubba插件進行可視化分析，按照Degree值前50篩選關鍵靶點網絡，通過最大鄰近聯通密度（maximum neighborhood component，MNC）篩選獲得核心網絡靶點。最終得到10個關鍵靶基因為白細胞介素6（IL-6）、信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）、血管內皮生長因子A（VEGFA）、CXC趨化因子配體8（CXCL8）、缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、白細胞介素1β（IL-1β）、p53基因（TP53）、表皮生長因子受體（EGFR）、表皮生長因子（EGF）、趨化因子配體2（CCL2），可能在網絡中起到了關鍵作用。詳見圖7。

2.5 GO及KEGG富集分析

通過GO富集分析圈圖顯示分析結果，對交集靶點富集共獲得769個條目。按照生物過程富集分數，生物過程（BP）條目719個，主要包括細胞對脂多糖的反應（GO：0071222）、血管生成的積極調控（GO：0045766）、細胞對細菌來源分子的反應（GO：0071219）等；細胞成分（CC）條目16個，主要涉及三級顆粒膜（GO：0070821）、膜筏（GO：0045121）、膜微區（GO：0098857）等；分子功能（MF）條目34個，主要包含類固醇綁定（GO：0005496）、整合素結合（GO：0005178）、細胞因子活性（GO：0005125）、細胞因子受體結合（GO：0005126）等。詳見圖8。KEGG富集分析獲得38個條目，矯正P -value值較小，富集基因數目較多的代謝過程主要涉及脂質和動脈粥樣硬化（Lipid and atherosclerosis）、流體剪切應力和動脈粥樣硬化（Fluid shear stress and atherosclerosis）等；富集作用通路主要涉及TNF信號通路（TNF signaling pathway）、IL-17信號通路（IL-17 signaling pathway）、NF-κB信號通路（NF-κB signaling pathway）等。詳見圖9。

2.6 藥物有效成分-靶基因-KEGG網絡構建與分析

將富集獲得的KEGG通路，靶基因及對應的藥物有效成分通過Cystocape軟件進行可視化，獲得78個靶點、386條邊，根據Degree值顯示節點的大小。結果顯示，槲皮素（quercetin，MOL000098）、人參皂苷Rh2（ginsenoside Rh2，MOL005344）、蘆薈大黃素（aloe-emodin，MOL000471）可能通過多種作用途徑治療ICH。PPI關鍵靶點中IL-1β、IL-6、CXCL8、CCL2與較多作用通路相關，可能是中藥多途徑發揮作用的核心靶點。詳見圖10。

2.7 核心靶點GSEA富集分析

通過GSEA分析方法對GSE24265芯片高表達樣本和低表達樣本的核心基因進行富集分析。確定核心靶點IL-1β、IL-6、CXCL8、CCL2發揮作用的主要途徑。核心靶點主要參與造血細胞譜系、補體系統和炎癥反應。其中，NOD樣受體信號通路為4個核心靶點共同參與的信號通路。詳見圖11。

2.8 分子對接驗證

運用Autodock Vina軟件對上述大黃-三七-蒲黃中有效活性成分槲皮素、人參皂苷Rh2、蘆薈大黃素與核心靶點IL-1β、IL-6、CXCL8、CCL2進行分子對接。若結合能力小于－20.93 kJ/mol表示受體與配體之間可以結合；若結合能力小于－29.30 kJ/mol表示受體與配體之間具有較好的結合活性，結合能越小，對接結果越好^[10]。詳見表2。Discovery Studio和PyMOL可視化分析見圖12。結果表明，大黃-三七-蒲黃有效成分與核心靶點可以結合，并具有較好的結合活性。

3 討 論

中醫認為，出血性中風發病機制主要為臟腑功能失調，風火相煽，氣血逆亂，上沖于腦，使脈絡受損，血溢脈外，遂而成瘀。血不循經，瘀阻腦府，腦髓壅滯，臟腑失司，肢體失和，發為本病。離經之血，雖清血鮮血，亦為瘀血。瘀血不去，阻礙氣血生化運行，神失所用，引發變證。現代醫學研究指出，ICH腦損傷包括原發和繼發性損傷。原發性損傷是指血腫形成對周圍腦組織造成的機械性壓迫，使出血局部組織缺血、缺氧，形成占位效應。繼發性損傷主要為細胞功能障礙及滲出血液成分引起的興奮性毒性、炎癥及氧化應激反應^[11]。研究表明，血腫體積是腦出血后結局的主要決定因素，血腫體積越大，對神經系統的損傷越大，預后越差^[12]。因此，加快血腫吸收是治療腦出血疾病的關鍵。活血化瘀中藥可以加快顱內血腫的吸收及清除，減輕出血部位血管壓力，防止再出血。臨床聯合應用，可提高ICH病人的生存質量^[13-14]。本研究通過GEO數據庫聯合網絡藥理學探討活血化瘀藥串大黃-三七-蒲黃治療ICH的作用機制，為中藥在ICH治療中的應用提供理論依據。

有效成分網絡圖顯示，大黃-三七-蒲黃有效成分中槲皮素、人參皂苷Rh2及蘆薈大黃素與ICH疾病緊密相關。槲皮素為三七、蒲黃共有活性成分，是一種天然黃酮類化合物，研究證實，槲皮素具有有效的抗炎、抗氧化、緩解血栓形成的作用^[15]。此外，其可通過抑制大腦中動脈Cx43的表達改善大腦中動脈肌張力，舒張血管^[16]。ICH模型大鼠實驗研究表明，槲皮素可降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1β、IL-6等炎性因子的表達量，抑制ICH過程中的炎癥反應。并通過調節Bcl-2、Bax蛋白表達參與減輕ICH后神經細胞凋亡過程，發揮神經保護作用^[17-18]。人參皂苷Rh2屬于天然原形人參皂苷代謝物。一項臨床隨機對照試驗指出，人參皂苷可以通過促進轉化生長因子β₁（TGF-β₁）減少重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）導致的癥狀性腦出血的發生^[19]。ICH發生后，外滲的血液成分增強局部炎癥反應，加重神經元損傷，并通過級聯反應激活小膠質細胞，加重ICH后的繼發性損傷。人參皂苷Rh2可通過Toll樣受體4（TLR4）/核轉錄因子κB（NF-κB）信號通路阻斷小膠質細胞的激活，并特異性地減少炎癥介質的釋放，其或可在減輕ICH后的繼發性損傷中發揮作用^[20]。顱內血管動脈粥樣硬化是ICH的病理基礎，高血壓是ICH主要病因^[21]。蘆薈大黃素衍生物可增強自噬蛋白1（AMBRA1）介導的內皮自噬產生抗動脈粥樣硬化作用。此外，蘆薈大黃素可通過抑制NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）炎癥小體的活化保護血管內皮細胞，改善血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓^[22-23]。

PPI及有效成分-靶基因-KEGG網絡顯示，大黃-三七-蒲黃治療ICH的核心作用靶點為IL-1β、IL-6、CXCL8、CCL2。IL-1β是ICH后補體介導的神經炎癥主要分泌的促炎細胞因子，依賴NLRP3炎癥體介導ICH后神經炎癥的發生^[24]。ICH大鼠實驗證實，血清IL-1β水平與腦水腫程度正相關，可作為ICH后腦水腫進展的觀察指標及治療方向^[25]。臨床研究發現，ICH病人神經元凋亡與腦組織中IL-1β、TNF-α的表達相一致，推測TNF-α與IL-1β的分泌可能加重神經細胞的凋亡，增加ICH后神經功能損害^[26]。促炎細胞因子IL-6是急性腦損傷中已經確立的炎癥生物標志物。大型臨床多中心FAST實驗指出，ICH病人血清中高水平的IL-6與血腫周圍水腫體積擴大及90 d時神經功能結果不佳正相關^[27]。鐵調素可以減輕ICH后鐵介導的繼發性神經元損傷^[28]。IL-6對鐵調素的調節至關重要，研究指出，IL-6可通過JAK/STAT信號通路與BMP/SMAD信號網絡的相互作用調節鐵調素的分泌^[29]。趨化因子CCL2在調節小膠質細胞運動及其向炎癥部位的募集中起到重要作用，是最有效的小膠質細胞化學誘導劑之一。研究證明，CCL2通過其受體CCR2及P38 MAPK信號通路參與ICH過程中血腦屏障（BBB）的破壞及腦水腫的發生^[30]。CXCL8是小膠質細胞分泌的趨化因子，研究發現CXCL8功能抑制可通過PI3K/AKT/NF-κB信號通路促進神經膠質細胞活化并抑制神經炎癥^[31]。尚未有文獻研究其在ICH病理機制中的調控作用。由此看出，大黃-三七-蒲黃核心靶點主要集中表達在ICH后炎癥反應、鐵的調控過程中，并可能參與ICH后腦水腫、血腦屏障破壞等過程。

GO富集分析結果顯示，大黃-三七-蒲黃作用靶點分布于多種細胞組分中，通過多種作用途徑干預治療ICH，其中主要涉及細胞對脂多糖的反應、對細菌來源分子的反應、血管生成的積極調控等生物過程。KEGG富集分析表明大黃-三七-蒲黃通過腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、白細胞介素17（IL-17）信號通路、NF-κB信號通路參與ICH的治療。核心靶點GSEA富集分析顯示，NOD樣受體信號通路是大黃-三七-蒲黃治療ICH的主要作用機制。細胞內NOD樣受體家族在細胞內配體的識別中發揮關鍵作用，負責檢測病原體產生先天免疫反應，NOD1和NOD2是典型的核苷酸結合寡聚化結構域nod樣受體（NLRs），通過激活NF-κB、p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，產生細胞因子及凋亡。此外，NLRs通過炎癥小體誘導Caspase-1的激活，調節促炎細胞因子IL-1β、IL-18的成熟，誘發焦亡。多項研究指出，NLRP3炎癥小體參與了ICH后腦損傷機制，介導了神經炎癥的發生^[32-33]。TNF通過巨噬細胞分泌的TNF-α結合TNFR1和TNFR2激活包括c-Jun氨基末端激酶（JNK）、MAPK、NF-κB等信號通路，產生生物學效應^[34]。TNF-α可激活骨間充質干細胞（BMSCs）分泌腫瘤壞死因子刺激基因6（TSG-6）抑制NF-κB，拮抗星形膠質細胞的炎癥反應，改善ICH后血腦屏障的損傷^[35]。IL-17是一種主要由T細胞受體（TCR）γδ細胞分泌的細胞因子，來自TCRγδ的IL-17對ICH后的神經干細胞具有神經毒性作用，可抑制其分化為神經元及星形膠質細胞，加重腦損傷^[36]。NF-κB作為關鍵因子參與介導了ICH過程中的炎癥反應及壞死性凋亡^[37]。ICH早期生長反應蛋白1（EGR1）表達上調，通過STAT3/NF-κB加重ICH后的腦損傷及血管內皮細胞功能障礙^[38]。實驗證明，中藥補陽還五湯通過抑制NF-κB誘導激酶（NIK）介導的非經典NF-κB信號通路減輕了大鼠ICH恢復過程的炎癥反應^[39]。以上結果反映，大黃-三七-蒲黃主要通過NOD樣受體信號通路，抑制神經炎癥、減少神經細胞凋亡，減輕血管內皮損傷，起到治療ICH的作用。

綜上所述，研究通過網絡藥理學方法預測了大黃-三七-蒲黃治療ICH的有效成分為槲皮素、人參皂苷Rh2及蘆薈大黃素等。其可通過NOD樣受體信號通路作用于IL-1β、IL-6、CXCL8、CCL2等核心靶點，參與調控炎癥反應、細胞凋亡等過程，在ICH后對神經炎癥及血腦屏障破壞等方面起到改善作用。其中，槲皮素的作用已經在實驗中得到了證實。藥物有效成分與分子對接技術驗證了分析結果的可靠性。研究揭示了活血化瘀藥串大黃-三七-蒲黃多成分多靶點多途徑的治療特點，為應用活血化瘀藥物治療ICH提供了理論依據。其理論結果還需后續實驗加以驗證。

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（收稿日期：2022-09-13）

（本文編輯郭懷印）