神經潰變與再生機制的研究進展

摘要 綜述神經潰變和再生機制的研究進展。當神經纖維或神經元胞體受到損傷等刺激性傷害時，遠側斷端會發生一系列組織學退行性改變，發生潰變；受損的神經元軸突生長，并與潰變前的組織或神經元重新形成突觸結構，恢復正常生理功能，進行再生。神經潰變可分為順行性潰變（又稱為Wallerian變性）、逆行性潰變、跨神經元性潰變，近年來對Wallerian變性的研究較多。巨噬細胞、無菌α和Toll白介素受體基序蛋白1（SARM1）蛋白參與Wallerian變性。再生分為中樞神經系統的再生和周圍神經系統的再生，其機制錯綜復雜，涉及多個分子機制和信號轉導通路。中樞神經受損時，星形膠質細胞和神經遞質對中樞神經再生起至關重要的作用。周圍神經系統的再生修復過程涉及多個分子和細胞。近年來，3D打印三維矯治器和神經導管等也開始應用于臨床，現代醫學技術可促進神經再生的進展。

關鍵詞 神經潰變；再生；Wallerian變性；巨噬細胞；星形膠質細胞；神經遞質；雪旺細胞；神經營養因子；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.017

作者單位 中國醫科大學（沈陽 110122），E-mail：zhangwenjiecow@126.com

引用信息 章宇軒.神經潰變與再生機制的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2431-2434.

當神經纖維或神經元胞體受到牽拉傷、切割傷、火器傷、壓迫性損傷等刺激性傷害時，遠側斷端會發生一系列組織學退行性改變，表現為軸突和髓鞘碎裂和溶解，稱為潰變。受損的神經元軸突生長，并與潰變前的組織或神經元重新形成突觸結構，恢復正常生理功能，稱為再生。現對神經潰變和再生機制的研究進展進行綜述。

1 神經潰變的分類及影響因素

1.1 神經潰變的分類

研究受損神經纖維不同部位，神經潰變可分為順行性潰變、逆行性潰變、跨神經元性潰變^[1]。順行性潰變又稱為Wallerian變性，指在神經元受傷處的遠端，軸索和髓鞘完全崩解，雪旺細胞變化，最終完全解體消失。由于此過程與軸索內沖動傳遞的方向相同，故得名。逆行性潰變指當神經元的軸突損傷或被切斷后，在損傷近側段神經元胞體膨脹，胞核移向邊緣，胞質內尼氏體溶解。跨神經元性潰變分為順行性跨神經元潰變和逆行性跨神經元潰變。順行性跨神經元潰變表現為阻斷神經元的傳入纖維后，此神經元發生變性和潰變；逆行性跨神經元潰變則表現為某一神經元發出的纖維所到達的另一神經元死亡時，前者也發生萎縮或潰變^[2]。

1.2 神經潰變的影響因素

由于近年來對Wallerian變性的研究較多，現主要講述不同因素對Wallerian變性的影響。

1.2.1 中性粒細胞和巨噬細胞

Wallerian變性的本質是一個活躍的細胞過程^[3]，有雪旺細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、神經細胞黏附分子等參與，這一發現源于對坐骨神經受損的小鼠生存期延長的觀察。近年研究表明，巨噬細胞在Wallerian變性時，不僅在清除髓鞘碎片和調節雪旺細胞活性方面起著關鍵作用，而且在局部受損微環境的浸潤作用下，通過釋放大量軸突再生相關因子，包括細胞外基質（ECM）蛋白、生長因子、細胞因子和趨化因子參與變性過程與軸突再生^[4]。同時，中性粒細胞周圍會形成大量的中性粒細胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）阻礙巨噬細胞浸潤實質，延緩神經再生。通過抑制中性粒細胞中的巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）或其受體CXC趨化因子受體4（CXCR4）可減少NETs的形成，導致巨噬細胞向實質的滲透增強，從而促進神經再生^[5]。

1.2.2 無菌α和Toll白介素受體基序蛋白1（SARM1）蛋白

SARM1蛋白是一種促退行性煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）酶，是近些年發現的沃勒變性中一個核心調控蛋白，其ARM1結構域缺失能有效地抑制軸突截斷數周后的Wallerian變性，表明SARM1在Wallerian變性中有重要地位^[6]。SARM1-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路是軸突損傷引發的沃勒氏退行性病變的核心調控機制，多項有關病理性軸突退變的研究顯示，SARM1或其同源的dSARM基因缺失可以有效地抑制創傷模型中的軸突病理生理學進程。SARM1缺失對受損軸突具有保護作用，研究表明，各種神經退行性疾病下的病理性軸突退變，如帕金森病、肌萎縮性側索硬化癥、多發性硬化癥、視網膜病變、糖尿病周圍神經病變和化療誘導的周圍神經病變，SARM1的缺失可使軸突退變得到緩解^[7-9]。許多研究證明，SARM1蛋白與NAD^＋代謝直接相關。有研究顯示，SARM1缺失完全阻斷了煙酰胺單核苷酸苷轉移酶（nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase，NMNAT2）缺陷小鼠的軸突病理進程^[10]。此外，SARM1的激活誘導軸突NAD^＋水平的急劇消耗^[11]。SARM1蛋白持續存在于神經元和軸突中，但其介導軸突退變過程的作用僅對軸突損傷有反應。SARM1作為一種NAD^＋降解酶，同時又受NAD^＋的變構調節，這種獨特的調控機制實現了對病理性軸突退變的精確控制，但具體調控機制尚未闡明，需要進行更深入的研究。

2 神經再生的機制及影響因素

神經再生根據受損神經的類型可分為中樞神經系統的再生和周圍神經系統的再生。

2.1 中樞神經系統的再生機制

傳統觀點認為中樞神經損傷后不能再生。這主要是由于神經元自身的高度分化特性及其所處的中樞神經系統微環境不利于中樞神經再生^[12]，包括星形膠質細胞形成的瘢痕組織阻礙軸突的生長、神經元生長抑制因子的存在等。然而，研究表明，在一定條件下，中樞神經也能再生，主要包括星形膠質細胞在中樞神經系統修復中的積極作用^[13]以及神經遞質促進神經生長的功能。

2.1.1 星形膠質細胞在中樞神經再生中的作用

研究表明，中樞神經受損時，星形膠質細胞活化為反應性星形膠質細胞，其對中樞神經再生起至關重要的作用^[14]。Liddelow等^[15]提出，除了已為人們所熟悉的促炎作用，不利于神經再生的A1型星形膠質細胞，發生缺血缺氧時，機體內的星形膠質細胞還會向A2型分化，而A2型起抑炎作用，促進神經再生。Stern等^[16]研究發現，機體內存在小GTP酶RhoA，分別通過激動肌球蛋白Ⅱ和激活YAP（yes-associated protein）信號傳導通路作用于神經元和反應性星形膠質細胞，對軸突生長起雙相作用。

2.1.2 神經遞質在中樞神經再生中的作用

神經遞質是神經元之間或神經元與效應器細胞之間傳遞信息的化學物質，根據化學本質主要分為膽堿類、單胺類、氨基酸類、肽類，影響脊髓神經損傷修復過程。

2.1.2.1 膽堿類神經遞質在中樞神經再生中的作用

膽堿類神經遞質主要包括乙酰膽堿（acetylcholine，Ach），是神經系統中最為重要的神經遞質之一。Ach受體可以分為兩類，一類為煙堿型膽堿能受體（N-AchR），與乙酰膽堿結合后，就產生興奮性突觸后電位和終板電位，導致節后神經元和骨骼肌的興奮。另一類為毒蕈堿型膽堿能受體（M-AchR），分為M1、M2、M3、M4、M5五個亞型。M1、M3和M5亞型通過Gq/11優先激活磷脂酶C和鈣動員，而M2和M4受體通過激活Gi/o家族的α-亞基抑制腺苷酸環化酶的活性^[17]。Ach在神經元的發育和受損神經的再生起重要作用^[18]。Chalon等^[19]通過帕金森大鼠模型的建立，發現同時激活尼古丁乙酰膽堿受體α7亞型（α7-nAchR）和sigma-1受體（σ1-R）可以通過激活小膠質細胞從而促進黑紋狀體多巴胺能神經元的恢復，起到神經保護的作用。

2.1.2.2 單胺類神經遞質在中樞神經再生中的作用

單胺類神經遞質包括兒茶酚胺和吲哚胺兩類，兒茶酚胺的代表遞質為多巴胺，吲哚胺主要包括5-羥色胺（5-HT）。多巴胺是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神經遞質。Virel等^[20]研究發現，在神經損傷早期大量小膠質細胞聚集的情況下，若注射6-羥基多巴胺，仍可發現多巴胺能神經纖維再生。5-HT又名血清素，廣泛存在于哺乳動物組織中，特別在大腦皮層質及神經突觸內含量很高，對神經興奮起抑制作用。研究顯示，成年嚙齒類動物大腦中的5-HT能神經元軸突可以在受到包括控制皮質沖擊（CCI）、新皮質刺傷或全身安非他明毒性的傷害后再生修復^[21]，但具體機制仍有待研究。

2.1.2.3 氨基酸類神經遞質在中樞神經再生中的作用

氨基酸類神經遞質中，興奮性神經遞質的典型代表是谷氨酸和天冬氨酸，抑制性神經遞質的典型代表是γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸^[22]。星形膠質細胞是谷氨酸攝取、代謝和循環的主要場所。研究顯示，生理狀態下，抑制性氨基酸類神經遞質對神經元有抑制作用；脊髓損傷后，興奮性神經遞質的興奮毒性作用會加速神經元壞死，而抑制性神經遞質的抑制作用失調，可由抑制作用轉為興奮作用，對興奮毒性拮抗不足^[23]。

2.1.2.4 肽類神經遞質在中樞神經再生中的作用

肽類神經遞質又稱神經肽，主要包括阿片樣肽和P物質^[24]。阿片樣肽是免疫系統的重要調節分子。研究已證明，δ-阿片肽通過激活腦源性神經營養因子（BDNF）途徑阻止由Bcl-2蛋白家族成員Bax誘導的細胞凋亡，而BDNF途徑可調節突觸的可塑性從而促進軸突再生^[25]。值得一提的是，阿片肽對神經再生也有不利的一面，代表物質為強啡肽（dynorphin A，DynA）。脊髓損傷后，DynA促進興奮性神經遞質的釋放，引發Ca^2＋在細胞內過量負荷，加強神經細胞毒作用，加速死亡^[26]。P物質為一種十一肽，存在于腦和消化道，主要由免疫細胞和神經元產生，分布在神經組織的突觸顆粒中。有研究表明，用于修復皮膚缺損的P物質偶聯殼聚糖鹽酸鹽水凝膠（CSCl-SP）的機制之一，可能是其可以有效促進Neuro-2A細胞的軸突生長，顯著增強血管化、細胞外基質沉積和重塑以及神經再生，從而促進全層皮膚缺損的有效修復^[27]。

2.2 周圍神經系統的再生機制

周圍神經的損傷與中樞神經相比，較少引起神經元的壞死，因此，周圍神經損傷恢復較中樞神經損傷恢復效果更好^[28]。其修復過程涉及多個分子和細胞，現主要從雪旺細胞、神經營養因子（neurotrophic factor，NTF）方面闡述。

2.2.1 雪旺細胞在周圍神經再生中的作用

雪旺細胞是周圍神經系統中的神經膠質細胞，包裹在神經纖維上形成髓鞘，其在周圍神經損傷后修復過程起決定性作用。當周圍神經損傷（peripheral nerve injury，PNI）后，雪旺細胞與遠端殘端軸突失去連接并脫髓鞘，轉分化為修復型的雪旺細胞，該過程稱為去分化。修復型雪旺細胞通過一系列機體調控及轉錄機制參與軸突再生，其中最主要包括：c-Jun、有絲分裂原活化蛋白激酶途徑、音猬因子（SHH）、染色體修飾等^[29]。周圍神經損傷后，軸突遠端發生細胞骨架顆粒崩解、線粒體腫脹和軸突碎裂，稱為Wallerian變性^[30]。持續存在的軸突碎片抑制軸突再生，因此，雪旺細胞需要將其吞噬清除。而雪旺細胞清除軸突碎片的能力相較于中樞神經系統的少突膠質細胞更為有效，這也是周圍神經損傷修復比中樞神經損傷修復難度更小的原因^[31]。

2.2.2 NTF在周圍神經再生中的作用

NTF是能夠滋養神經元并促進神經元存活和再生的生長因子^[32]，主要包括：神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、BDNF、NTF-3、NTF-4^[33]。這些蛋白質分子在神經末梢與受體結合，再沿軸突逆行，顯著提高神經元的再生能力^[6]。尤其是BDNF，可調節神經元發育和功能的幾乎所有方面，包括誘導、增殖及分化^[34]，可與軸突上原肌球蛋白受體激酶B受體結合，通過促分裂原活化的蛋白激酶信號轉導通路修復退化的神經元，同時還可刺激感覺纖維的曲折生長和細胞簇的形成，增強神經元活動，從而促進軸突生長^[35-36]。

3 現代醫學技術促進神經再生的進展

受損中樞神經再生過程需要少突膠質細胞前體細胞（OPC）、少突膠質細胞（OL）及大量脂質、蛋白等分子參與重新生長分化成髓鞘，并部分恢復髓鞘的功能。因此，盡管臨床尚未有專門針對中樞神經修復的藥物，但已針對上述細胞或分子，開展大量藥物研發工作并獲得了一系列備選藥物，如富馬酸氯馬斯汀（clemastine）、奧匹努單抗（opicinumab）、VX15、GNbAC1、依他唑酯（etazolate）等^[37]。周圍神經受損，除了傳統的自體神經移植，干細胞移植、神經營養因子、新型納米材料（納米氧化鈰）、生物電刺激均能從不同方面為周圍神經再生創造良好條件^[38]。當神經損傷較為嚴重時，可聯合應用，尋找最佳治療方案。近年來，3D打印三維矯治器和神經導管也開始應用于臨床，可以有效恢復周圍神經損傷病人的運動功能，在臨床上有重要應用價值^[39]。

4 總結與展望

神經再生一直是科研界的熱點問題。其機制錯綜復雜，涉及多個分子機制和信號轉導通路。如今，越來越多的研究證明，中樞神經損傷后無法再生觀點的局限性，如使用不同強度的電、電磁波、超聲能量波均能促進中樞神經軸突再生^[40]。周圍神經再生的研究相對較多，對其的認識也更加透徹，不過也不斷有新的調控機制被發現。相信未來隨著科學技術的進步和對相關領域研究的深入，可以將更多的研究成果運用到臨床，使更多病人獲益。

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（收稿日期：2022-11-15）

（本文編輯郭懷印）