腸道菌群失調與糖尿病腎病關系的研究進展

摘要 綜述腸道菌群失調和糖尿病腎病進展之間的聯系，包括炎癥、短鏈脂肪酸、蛋白質代謝終產物等，探討腸道菌群與糖尿病腎病的關系。糖尿病腎病發病率的逐漸增加，使其成為世界公共衛生組織越來越重視的問題之一。近年來，許多研究證實腸道菌群與腎臟疾病的相互影響，這種影響在糖尿病腎臟病的發生發展過程中趨于明顯，兩者形成惡性循環使腸道微生物穩態及腎功能逐漸惡化。

關鍵詞 糖尿病腎?。荒c道菌群失調；微生物治療；腸腎軸；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.018

作者單位 1.山西醫科大學（太原 030001）；2.山西醫科大學第一醫院（太原 030001）

通訊作者 常沁濤，E-mail：xhldstjy@126.com

引用信息 鄭瑞鑫，常沁濤，方敬愛，等.腸道菌群失調與糖尿病腎病關系的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2435-2438.

在人體腸道內，有一個超過1×10⁶億的微生物組成的復雜群落^[1]，參與人體內消化食物、合成必需維生素及氨基酸、排除病原體、清除毒素等過程^[2]，通過產生具有生物活性的代謝物來參與人體內一系列代謝途徑，發揮“微生物器官”的功能。流行病學調查顯示，全球人群中糖尿病病人的患病率逐年增加，甚至與糖尿病相關的微血管并發癥發生率也不斷升高，據統計有大約35%的糖尿病病人會出現遠期并發癥：糖尿病腎病最終導致不可逆轉的終末期腎臟病的發生^[3-4]。臨床研究表明，單純的降糖藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、鈉葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑（sodium glucose cotransporter-2，SGLT2）等對糖尿病及其相關血管并發癥的作用及益處越來越局限，這就使研究者不斷開發新型的治療方式和新靶點來延緩糖尿病及其并發癥的發生發展^[5-11]。

有學者提出“腸腎軸”理論，主要包括：1）慢性腎功能不全病人長期處于尿毒癥環境中，影響腸道微生物群的結構和代謝；2）腸道微生物失調造成腸上皮屏障受損，宿主更多的暴露于內毒素，導致機體器官損傷；3）許多重要的尿毒癥毒素來源于腸道微生物的釋放^[12]。

1 腸道菌群的免疫功能

人類從出生時，腸道菌群已經開始在腸道內定植擴增，定植過程中病原相關模式分子（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）會刺激在腸上皮細胞上的模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）^[13]，這種刺激、識別過程可促使腸黏膜中相關淋巴組織和淋巴細胞發育成熟。定植的腸道菌群同樣也可激活腸道中原本存在的許多免疫細胞，如巨噬細胞和樹突狀細胞，從而正式啟動機體先天性和適應性免疫過程，甚至導致體內的炎癥反應^[5]。腸道固有細胞及免疫細胞表達的一系列PRR，如Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）和NOD樣受體（Nod-like receptors，NLR）。這些受體能夠識別腸道中某些致病細菌的細胞壁成分，從而激活自身的免疫炎癥系統，這些免疫反應可影響包括腎臟在內的多個器官及組織，導致各種疾病的發生^[3]。

2 糖尿病腎病

高糖、炎癥、血管損傷都可使腎臟出現病理改變，成為糖尿病腎病進展的主要因素^[14]，造成主要病理損害包括：腎小球肥大、系膜增寬、足細胞破壞，并且隨著腎功能的進一步下降，逐漸演變成腎小球硬化、間質纖維化^[15]。腎臟病理改變的整個過程都伴隨著炎癥及免疫成分的參與^[16]，尤其巨噬細胞的浸潤與蛋白尿形成、腎小球纖維化、腎小管硬化息息相關^[17]，并且糖尿病病人T淋巴細胞增殖也可促進微血管并發癥的發生發展^[18-19]。由于腎小球濾過率的下降，機體血液中的各種毒素蓄積，腸道就成為主要排泄途徑（尤其在結腸）^[20]，毒素會破壞腸道原本的酸堿度及先天腸道屏障，使微生物及其產物進入到血液當中，導致全身的炎癥反應，加重腎功能惡化^[21]。

3 腸道菌群失調與糖尿病腎病關系

3.1 慢性低度炎癥

TLR是人體先天免疫的模式受體，能夠調節炎癥細胞和轉錄因子來介導細胞途徑殺死病原微生物。糖尿病腎病病人腸道微生物群中，革蘭陰性細菌相對增多促使脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）血清水平升高，刺激細菌外膜的免疫細胞，使其過度表達與炎癥相關的因子，如腫瘤壞死因子、C-反應蛋白、白細胞介素-6（IL-6）。但是，包括LPS和其他微生物產物在內的許多免疫炎癥物質不僅在白細胞亞群表達，在非免疫細胞-腎臟組織內也會表達TLR，其中TLR2和TLR4亞型的表達與病人糖尿病腎損傷密切相關^[22-23]。腸道黏膜保護屏障完整性是由腸上皮、相關免疫組織、共生微生物群構成的^[24]，腸道中具有脲酶活性的細菌相對豐度升高后會使腸腔pH改變，破壞腸道屏障，造成“腸漏”現象，循環中的微生物在腸腔釋放，通過激活TLR并釋放病原體相關分子模式（PAMPs）、受損相關分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）開始啟動炎癥過程，包括：樹突狀細胞、巨噬細胞釋放趨化因子、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等，進一步增加腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細胞介素等活性化學炎癥介質，觸發腎臟炎癥和糖尿病腎損傷^[25]。糖尿病腎病病人炎癥介質及標志物水平升高，這種炎癥狀態在疾病及其并發癥的發展中起著至關重要的作用^[21]。

3.2 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）

SCFA 是一段碳鏈長度為1～6個碳原子的脂肪酸，是經過富含纖維的碳水化合物發酵衍生的^[26]，并且被機體用作能量來源，與維持人類健康和多種疾病的發展有關。SCFA主要包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽，尤其是丁酸鹽，有明確的證據證實可以抑制核轉錄因子-κB（NF-κB），從而抑制中性粒細胞、巨噬細胞等炎性因子的產生^[24，27]。SCFA作為腸細胞主要能量來源，在糖尿病腎病中的作用：1）增加胰島素的敏感性，有助于葡萄糖穩態；2）增加機體能量消耗；3）減輕肥胖；4）抑制腸道炎癥和氧化應激^[28]。

動物研究表明，腎功能不全的小鼠，經過口服能夠產生乙酸鹽的雙歧桿菌后，腎功能不全有所恢復，炎癥反應程度得到改善^[29]。而在腎臟病病人常常因為飲食限制，攝入高纖維食物較少故而產生SCFA受到了限制^[30]，在此背景下，觀察到小鼠腸道中包括擬桿菌、雙歧桿菌在內的益生菌比例有所下降；而腸球菌、梭菌科、副桿菌屬的比例較前上升，兩者的平衡常常與炎癥和腸道屏障完整性相關。

3.3 蛋白質代謝產物

腎功能不全病人長期處于尿毒癥環境中，為了形成對自身有益的SCFA，腸道菌產生更多蛋白質產物，成為腸源性毒素，其中有代表性的有：對甲酚硫酸鹽（P-cresyl sulfate，PCS）、硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）^[31]，這些蛋白質產物可轉化為致病性的毒素進入循環引起腎毒性及血管毒性，在腎小球、腎小管促炎、促纖維化、氧化應激等方面都有難以替代的作用^[32-34]，進一步加重了毒性物質對腎臟損害^[7]。值得注意的是，TMAO與慢性腎臟病病人長期生存率相關，其在血液中濃度越高，病人心血管事件發生率越高^[35]。重要的是，這些毒素與清蛋白高度結合，常規的透析不能完全清除，相反透析后使這些毒素在血液中的濃度更高，加劇其毒性^[36]。

3.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）

研究發現，腸道微生物群產生的過量乙酸可通過激活腎臟中的腎素-血管緊張素系統（RAS），參與早期糖尿病腎病的腎臟損傷^[37]。血液中的RAS可以通過調節血壓和體液穩態的來動態維持機體平衡，而部分RAS只在某些組織或特定器官內運行。而腎臟是特殊的，其中全部RAS都分布在腎小管、間質、腎細胞內。腎小球旁器的傳入小動脈中有嗅覺受體78（Olfr78），腎小球分泌的腎素儲存在Olfr78。Olfr78可介導SCFAs誘導的腎素釋放。在腎素的刺激下，近端腎小管細胞局部產生的血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）會形成血管緊張素Ⅰ（angiotensin-Ⅰ，AngⅠ），AngⅠ由血管緊張素轉換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）催化生成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）^[38]，作用于腎血管可收縮傳入和傳出動脈，收縮系膜細胞、減少髓質血流量，AngⅡ激活后足以加重腎臟病理改變及炎癥程度。血管緊張素轉換酶2（ACE2）可促進AngⅡ的降解從而改善腎臟自身炎癥及損傷。研究發現，糖尿病腎病中存在ACE軸的下調，而ACE2軸受到刺激，這表明對糖尿病腎臟損傷有自我保護作用^[39]。目前正在研究新的靶點來增強血管保護性作用，進一步治療糖尿病腎病相關的腎損傷。

4 潛在治療方案

患有復雜慢性病的病人常常需要通過多種途徑來限制和管理病情，對微生物成分的適當控制被認為是預防和治療疾病的合理方法。

4.1 膳食纖維

作為決定腸道菌群最大的外源性因素，飲食方式、飲食結構可作為重新建立健康菌群的治療途徑。研究已經證實，攝入含膳食纖維較高的食物可降低炎癥和死亡率風險，尤其是在糖尿病腎病病人中，SCFAs是將膳食纖維和腸道微生物群聯系起來的關鍵物質，膳食纖維可使血液中SCFAs升高，從而改善葡萄糖穩態。Li等^[40]研究表明，與無纖維飲食、正常飲食的糖尿病組相比，高纖維飲食的糖尿病小鼠模型發生糖尿病腎病的概率降低，病理改變相對較輕。膳食纖維降低了糖尿病腎臟中編碼炎性細胞因子、趨化因子和纖維化促進蛋白的基因的表達?？傊?，膳食纖維可通過調節腸道微生物群、富集能夠產生 SCFA 的細菌，從而增加SCFA的產生來預防和延緩糖尿病腎病的發生發展。

4.2 糞便移植

糞便微生物群移植（fecal microbiota trans plantation，FMT）是一種將健康供體的腸道微生物群轉移到受者體內的生物技術，目的是引入或恢復穩定的腸道微生物群落^[41-42]，可明顯改善葡萄糖穩態，對胰島素耐受性存在很大益處。并且隨著時間的推移，出現腸道菌群從豐富度較低的疾病狀態到菌群多樣化的生態系統，進一步證實了腸道功能的恢復主要來自健康供體的腸道微生物的植入。糞便微生物群移植已是一項成熟的技術，在維持腸道菌群穩態、治療與腸道菌群失調相關的其他疾病方面具有潛在的臨床價值^[43]。

4.3 益生菌治療

乳酸桿菌和雙歧桿菌是臨床中最常用的益生菌，主要通過調節腸道黏膜免疫、與共生微生物群或潛在病原體相互作用產生SCFA、膽汁酸等代謝物或者通過信號通路作用于宿主細胞，對宿主腸道生態系統產生影響^[24]。在益生菌的作用下，初級膽汁酸轉化為脫氧膽酸和石膽酸，腸道免疫細胞，如巨噬細胞、樹突狀細胞表達膽汁酸受體，腸道膽汁酸可以與這些受體結合，從而抑制炎癥小體NLRP3介導的炎癥反應，有助于維持人體免疫穩態，同時抑制潛在病原體，增強腸道屏障。益生菌已經在動物實驗中證實，可以減少慢性腎病小鼠尿毒素的產生，改善微生物群落穩態。目前對益生菌產品還需要更長時間去研究，以確定其對慢性疾病人群的臨床影響^[44]。

5 總結與展望

糖尿病腎病病人腸道微生物和腎臟的健康穩態相互影響，糖尿病病人腎功能不全或腎損傷會導致腸道菌群失調，腸道微生物的紊亂也會通過產生大量尿毒癥毒素進一步損傷腎功能，甚至造成不可逆轉的病變。通過高纖維飲食、口服益生菌等特殊治療治療保護腸道菌群穩態能夠在一定程度上改善腸道功能，延緩腎臟病的進展。總體來說，對腸道菌群與糖尿病腎病的認識處于起步階段，需要建立新的治療靶點抑制或延緩腸道生態失調與糖尿病腎病的惡性循環。

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（收稿日期：2022-03-20）

（本文編輯郭懷印）