血清GDF-15、鳶尾素與急性冠脈綜合征伴惡性室性心律失常病人預后的關系

摘要 目的：探討血清生長分化因子-15（GDF-15）、鳶尾素與急性冠脈綜合征（ACS）伴惡性室性心律失常（MVA）病人預后的關系。方法：選取2017年1月—2020年1月北京市垂楊柳醫院收治的ACS病人292例，根據心電監護結果將其分為單純ACS組（對照組，230例）和ACS伴MVA組（研究組，62例），以同期性別、年齡等為匹配條件招募的60名健康志愿者作為健康組，比較3組血清GDF-15、鳶尾素水平。隨訪1年，根據隨訪期間是否發生心源性死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭及再入院等不良心臟事件將研究組分為預后良好組和預后不良組，比較預后良好組和預后不良組血清GDF-15、鳶尾素水平及其他可能影響因素，采用多因素Logistic回歸分析法分析ACS伴MVA病人預后的影響因素，分析血清GDF-15、鳶尾素水平與ACS伴MVA病人預后影響因素之間的相關性，并繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析血清GDF-15、鳶尾素水平對ACS伴MVA病人預后的預測價值。結果：研究組血清GDF-15水平高于對照組和健康組（P＜0.05），對照組血清GDF-15水平高于健康組（P＜0.05）；研究組血清鳶尾素水平低于對照組和健康組（P＜0.05），對照組血清鳶尾素水平低于健康組（P＜0.05）。62例ACS伴MVA病人隨訪1年共獲得60例隨訪結果（96.77%），失訪率為3.23%，獲得隨訪的60例ACS伴MVA病人中發生不良心臟事件17例（28.33%）。預后不良組室壁運動異常、室壁瘤、心電圖ST段壓低占比高于預后良好組，血清肌酸激酶（CK）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、GDF-15水平均高于預后良好組，血清鳶尾素水平低于預后良好組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，血清CK、cTnI、GDF-15、鳶尾素及室壁瘤均是ACS伴MVA病人預后的影響因素（P＜0.05）。血清GDF-15與室壁瘤、CK、cTnI均呈正相關（r值分別為0.351，0.423，0.415，P均＜0.05）；鳶尾素與室壁瘤、CK、cTnI、GDF-15均呈負相關（r值分別為－0.346，－0.357，－0.361，－0.503，P均＜0.05）。ROC曲線分析顯示，血清GDF-15、鳶尾素預測ACS伴MVA病人預后的最佳截斷值分別為2.21 μg/L、322.26 ng/L，二者聯合檢測的ROC曲線下面積（AUC）為0.748，靈敏度和特異度分別為88.24%、67.44%。結論：ACS伴MVA病人血清GDF-15、鳶尾素表達異常，血清GDF-15、鳶尾素均是ACS伴MVA病人預后的影響因素，血清GDF-15、鳶尾素聯合檢測對病人預后具有良好的預測價值。

關鍵詞 急性冠脈綜合征；惡性室性心律失常；生長分化因子-15；鳶尾素；預后；相關性

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.022

作者單位 北京市垂楊柳醫院（北京 100021），E-mail：fulijuana1@163.com

引用信息 富麗娟，高蕾，張明明.血清GDF-15、鳶尾素與急性冠脈綜合征伴惡性室性心律失常病人預后的關系[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2455-2460.

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是以血栓形成為主要病理基礎的心血管內科常見疾病，主要包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩定心絞痛，臨床癥狀主要表現為心動過速、心絞痛等，病情兇險，發展迅速，治療不及時易并發惡性室性心律失常（malignant ventricular arrhythmia，MVA）^[1]。MVA是指具有潛在或明確的影響血流動力學狀態的心律失常，表現為持續室性心動過速或心室顫動，起病急驟，在發病初的幾個小時內，心肌缺血壞死嚴重，心電極不穩定，可導致低血壓、急性左心衰竭、暈厥，甚至猝死，是引起心肌梗死病人早期死亡的主要原因^[2]。因此，及早診斷ACS病人是否伴有MVA并及時給予正確的干預或治療措施，對于改善病人預后十分關鍵。目前，ACS伴MVA的診斷以臨床表現和相關影像學檢查為準，雖有研究表明，急性心肌梗死的血清心肌標志物可在一定程度上反映心肌損傷程度，對于ACS具有一定的診斷價值，但其特異性較低，易受其他相關因素的影響^[3]。生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是一種應激反應蛋白，在動脈粥樣硬化、心肌缺血/再灌注損傷等心血管疾病中發揮重要作用，并與多種心血管疾病的診斷、危險分層、預后評估等關系密切^[4]。鳶尾素（irisin）是近幾年發現的肌細胞因子，主要作用于脂肪組織，具有調節脂質代謝的作用，與肥胖、糖尿病等代謝相關性疾病有緊密聯系^[5]。王靜等^[6]研究表明，鳶尾素可通過整合素αV受體發揮對衰竭心臟的保護作用。盡管血清GDF-15、鳶尾素與心血管疾病的產生具有密不可分的聯系，但多數報道均集中于血清GDF-15，關于血清鳶尾素能否作為評估ACS伴MVA病人預后的血清學指標卻鮮有報道。本研究通過觀察血清GDF-15、鳶尾素在ACS伴MVA病人發病過程的變化，判斷二者與病人預后的關系，為早期診斷與治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年1月—2020年1月我院收治的ACS病人292例，根據心電監護結果將其分為單純ACS組（對照組，230例）和ACS伴MVA組（研究組，62例）。研究組納入標準：1）符合美國心臟病學會（ACC）/美國心臟學會（AHA）指南^[7]中關于ACS的相關診斷標準；2）臨床癥狀表現為心絞痛、惡心嘔吐、心動過速、煩躁不安、面色蒼白、胸部不適等，并有心肌缺血癥狀，且經心電圖、超聲心動圖及冠狀動脈造影等檢查確診為ACS伴MVA；3）單形室性心動過速頻率＞150 次/min，有發展成心室撲動或/和心室顫動的趨勢，室性心動過速伴血流動力學紊亂，出現休克或左心力衰竭，多形性室性心動過速，發作時伴暈厥，預激綜合征合并心房顫動；4）發病距入院時間均≤24 h；5）病人及家屬同意參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：1）由心肌炎、心臟瓣膜病、心力衰竭等心血管疾病引起的胸痛；2）由主動脈夾層、肺栓塞、腫瘤等非心血管疾病引起的胸痛；3）合并嚴重感染性疾病、自身免疫性疾病、神經系統疾病者；4）伴有甲狀腺功能異常、肝腎等器官功能障礙者；5）短期內服用過抗炎藥、激素或免疫抑制劑者；6）精神異常者；7）主動放棄治療或轉院者。對照組230例，男126例，女104例；年齡51～80（67.25±10.34）歲；ST段抬高型心肌梗死48例，非ST段抬高型心肌梗死56例，不穩定型心絞痛126例。研究組62例，男38例，女24例；年齡53～82（65.94±10.51）歲；ST段抬高型心肌梗死12例，非ST段抬高型心肌梗死19例，不穩定型心絞痛31例。同期以性別、年齡等為匹配條件招募60名健康志愿者作為健康組，其中男32名，女28名；年齡50～75（64.36±11.37）歲。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

參照ACC/AHA指南^[7]給予病人心電監護、止痛、鎮靜、吸氧等基礎治療，符合溶栓條件病人給予溶栓治療、靜脈輸注硝酸酯類藥物、抗凝、抗血小板聚集治療等，并給予調脂、穩定斑塊、穩定心功能等治療。

1.2.2 血清GDF-15、鳶尾素水平檢測

采集健康志愿者及病人入院24 h內的外周靜脈血3 mL，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，靜置60 min后，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13 cm），收集上層血清，保存于－80 ℃冰箱內待測。使用酶聯免疫吸附測定法（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）分別測定3組血清GDF-15、鳶尾素水平。所用試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供，所有操作均嚴格按照試劑盒使用說明書進行。

1.2.3 預后判斷及分組

隨訪1年，隨訪方式包括門診隨訪、電話隨訪、微信及郵件隨訪。根據隨訪期間是否發生心源性死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭及再入院等不良心臟事件將研究組分為預后良好組和預后不良組^[8]。

1.2.4 收集可能影響ACS伴MVA病人預后的相關因素

收集ACS伴MVA病人的相關臨床資料，包括性別、年齡、體質指數（body mass index，BMI）、既往病史（高血壓、高血脂、糖尿病、心肌梗死史、腦血管病史）、吸煙、飲酒、心血管病家族史、入院前用藥史、室壁運動異常、室壁瘤、加拿大心血管病學會（CCS）心絞痛分級、冠狀動脈病變支數、心電圖ST段壓低、治療方案、心率、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌紅蛋白（myoglobin，Mb）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB isoenzymes，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）以及GDF-15、鳶尾素。

1.3 統計學處理

應用SPSS 26.0軟件對數據進行處理與分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，多樣本定量資料比較采用單因素方差分析，兩兩樣本比較采用LSD-t檢驗；定性資料以率（%）表示，組間比較采用χ²檢驗；采用多因素Logistic回歸分析ACS伴MVA病人預后的影響因素；采用Spearman或Pearson相關性分析法分析血清GDF-15、鳶尾素水平與ACS伴MVA病人預后因素的相關性；繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清GDF-15、鳶尾素水平對ACS伴MVA病人預后的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組血清GDF-15、鳶尾素水平比較

研究組、對照組、健康組血清GDF-15、鳶尾素水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組、對照組血清GDF-15水平高于健康組（P＜0.05），且研究組血清GDF-15水平高于對照組（P＜0.05）；研究組、對照組血清鳶尾素水平低于健康組（P＜0.05），且研究組血清鳶尾素水平低于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 隨訪結果

對62例ACS伴MVA病人進行為期1年的隨訪，共獲得60例隨訪結果，總體隨訪率為96.77%，失訪率為3.23%。獲得隨訪的60例ACS伴MVA病人中發生心源性死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭及再入院等不良心臟事件共17例次，不良事件發生率為28.33%。

2.3 影響ACS伴MVA病人預后的單因素分析

預后不良組室壁運動異常、室壁瘤、心電圖ST段壓低占比高于預后良好組，血清CK、cTnI、GDF-15水平均高于預后良好組，血清鳶尾素水平低于預后良好組，差異均有統計學意義（P＜0.05），兩組其他指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.4 影響ACS伴MVA病人預后的多因素Logistic回歸分析

將ACS伴MVA預后情況作為因變量（ACS伴MVA病人預后不良為1，否則為0），將單因素分析有統計學意義的因素：室壁運動異常、室壁瘤、心電圖ST段壓低及血清CK、cTnI、GDF-15、鳶尾素水平作為自變量，進行Logistic回歸分析。自變量賦值見表3。經Logistic回歸分析，室壁瘤、血清CK、cTnI、GDF-15、鳶尾素均是ACS伴MVA病人預后的影響因素（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 血清GDF-15、鳶尾素水平與ACS伴MVA病人預后影響因素的相關性 血清GDF-15與室壁瘤、CK、cTnI均呈正相關（P＜0.05），與鳶尾素呈負相關（P＜0.05）；鳶尾素與室壁瘤、CK、cTnI、GDF-15均呈負相關（P＜0.05）。詳見表5。

2.6 血清GDF-15、鳶尾素水平對ACS伴MVA病人預后的預測價值 血清GDF-15、鳶尾素預測ACS伴MVA病人預后的最佳截斷值分別為2.21 μg/L、322.26 ng/L，ROC曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）分別為0.652，0.584，靈敏度分別為82.33%、76.47%，特異度分別為74.42%、72.09%，二者聯合檢測的AUC為0.748，靈敏度和特異度分別為88.24%、67.44%。詳見表6、圖1。

3 討 論

ACS發病機制為冠狀動脈內不穩定的粥樣斑塊破裂或糜爛造成血小板逐漸黏附并集聚于受損處，使冠狀動脈管腔完全或不完全閉塞，并激活多處凝血系統，導致血流量下降，誘發心肌急性缺血或壞死^[9]。在ACS發病期間可出現不同程度的充血性心力衰竭癥狀，同時合并產生心律失常，其中MVA表現為頻率超過200次/min的單形室性心動過速、多形室性心動過速、原發性心室撲動或心室顫動，可引起病人出現心源性猝死^[10-11]。因此，對ACS伴MVA病人需給予關注與重視，盡早發現ACS病人有發生MVA的高危因素，以給予有效的診斷與治療，從而改善病人預后。

本研究結果顯示，研究組血清GDF-15水平高于健康組和對照組，血清鳶尾素水平低于健康組和對照組，提示ACS伴MVA病人血清GDF-15、鳶尾素水平均呈異常表達，在今后的診斷及治療過程中應當重點關注。GDF-15是轉化生長因子-β超家族的成員之一，屬于內源性的細胞保護因子，正常生理狀態下在心臟組織中微弱表達，在前列腺和胎盤中高表達，具有調節血管再生、抗炎癥反應、抗心肌肥大、促進細胞增殖及抑制免疫等作用^[12]。Zelniker等^[13]研究發現，GDF-15與心血管疾病相關，是重要的心血管保護因子，當心肌細胞受到缺血缺氧、氧化應激等刺激時會釋放GDF-15，致使其濃度升高，激活巨噬細胞使其發揮抗炎效應，最大程度挽救存活心肌，促進梗死區域心肌的修復，可作為獨立預測非ST段抬高急性冠脈綜合征病人預后的指標。一項Meta分析顯示，高GDF-15水平與ACS病人死亡率和復發性心肌梗死有相關性，說明GDF-15與ACS病人心力衰竭的風險分層關系密切^[14]。

鳶尾素是一種多肽片段，由膜蛋白含Ⅲ型纖連蛋白5經過蛋白水解酶水解之后形成分泌性蛋白鳶尾素并釋放進入血液循環系統，通過調節線粒體解耦聯蛋白1，促進白色脂肪棕色化，增加能量消耗，提高機體代謝率，改善糖耐量異常和胰島素抵抗^[15]。Ⅲ型纖連蛋白5在成人肌肉及富含肌肉的心包、直腸中高表達，在心臟中度表達，甚至超過骨骼肌^[16]。動物實驗發現，鳶尾素除了具有調控機體能量代謝的作用，對動脈粥樣硬化、慢性心力衰竭等疾病都具有調控作用^[17-18]。Li等^[19]研究顯示，鳶尾素可通過自噬改善血管緊張素Ⅱ誘導的心肌細胞凋亡，認為提高鳶尾素表達可能是改善心臟肥大病人心功能和生活質量的有效途徑。

ACS伴MVA病人預后情況與多種因素有關。本研究單因素分析發現，預后不良組與預后良好組在室壁運動異常、室壁瘤、心電圖ST段壓低以及血清CK、cTnI、GDF-15、鳶尾素表達水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；進一步Logistic回歸分析表明，血清CK、cTnI、GDF-15、鳶尾素及室壁瘤均是ACS伴MVA病人預后的影響因素，且血清GDF-15、鳶尾素均與室壁瘤、血清CK、cTnI存在相關性，說明二者均與ACS伴MVA病人的預后具有一定關系。ROC曲線分析顯示，血清GDF-15、鳶尾素聯合檢測對于ACS伴MVA病人預后的預測價值均優于二者單獨檢測，表明血清GDF-15、鳶尾素與ACS伴MVA病人預后相關。Peiró等^[20]評估了血清GDF-15對ACS的長期預后價值，結果發現，GDF-15＞1 800 ng/L與全因死亡和主要不良心血管事件的復合因素獨立相關，認為GDF-15可作為評估ACS預后的獨立預測因子。Pan等^[21]分析血清鳶尾素與冠心病特征和預后之間的關系，生存分析表明，血清鳶尾素水平升高病人無事件生存率更高，預后更好，認為其是預測冠狀動脈病變預后的重要生物標志物。本研究與上述研究結果基本一致，相信隨著研究的不斷深入，血清GDF-15、鳶尾素有望作為評估ACS伴MVA病人預后的生物學檢測指標，為疾病的診斷、治療發揮相應作用。

綜上所述，ACS伴MVA病人血清GDF-15、鳶尾素水平均呈現異常表達，均是病人預后的影響因素，血清GDF-15、鳶尾素聯合檢測對病人預后具有良好的預測價值。

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（收稿日期：2021-12-16）

（本文編輯郭懷印）