恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺對帕金森病病人自主神經功能恢復及血清BDNF、IGF-1的影響

摘要 目的：探討恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺對帕金森病病人自主神經功能恢復及血清腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子（IGF-1）的影響。方法：選取河北港口集團有限公司港口醫(yī)院2019年10月—2021年8月收治的81例帕金森病病人，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組（41例）與對照組（40例）。觀察組給予恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺治療，對照組給予多巴絲肼聯(lián)合金剛烷胺治療，兩組均治療3個月。比較兩組臨床療效；觀察兩組治療前后統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）評分、自主神經癥狀量表（SCOPT-AUT）、生活質量量表（PDQ-39）評分變化；觀察兩組治療前后腦血管自動調節(jié)功能[由平臥位轉為直立位大腦中動脈搏動指數(shù)（PI）、平均流速（Vm）、動脈壓（MAP）]、心血管自主神經功能心率變異性（HRV）指標[24 h內全部竇性R-R間期標準差（SDNN）、全部相鄰竇性R-R間期差值均方根值（RMSSD）、高頻（HF）、低頻（LF）]、氧化應激指標[谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）]、神經細胞因子水平變化；觀察兩組不良反應發(fā)生情況。結果：觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。觀察組治療后UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ評分低于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后SCOPT-AUT評分、PDQ-39評分均低于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后△MCA-Vm、△MAP、△PI 水平低于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后SDNN、RMSSD、HF、LF水平高于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后血清MDA水平低于對照組，血清SOD、GSH-Px、BDNF、IGF-1水平高于對照組（P＜0.05）；兩組治療期間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺治療可有效減輕帕金森病病人疾病癥狀，提高自主神經功能，改善氧化應激狀態(tài)，促進神經遞質分泌，有利于神經修復。

關鍵詞 帕金森病；恩他卡朋雙多巴；金剛烷胺；自主神經功能；腦源性神經營養(yǎng)因子；胰島素樣生長因子

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.13.027

基金項目 河北省衛(wèi)生健康委員會基金項目（No.20220799）；秦皇島市衛(wèi)生健康委員會基金項目（No.202004A030）

作者單位 河北港口集團有限公司港口醫(yī)院（河北秦皇島 066000），E-mail：flytheseed@163.com

引用信息 陶媚，王暉，張力輝.恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺對帕金森病病人自主神經功能恢復及血清BDNF、IGF-1的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2023，21（13）：2478-2483.

帕金森病屬神經變性疾病，不僅累及錐體外系致使病人出現(xiàn)運動障礙，同時其非運動癥狀也相當普遍，如認知、自主神經功能障礙等^[1-2]。目前，帕金森病主要采用左旋多巴、抗膽堿能等一系列藥物治療，但臨床單一用藥效果往往不十分理想，長期用藥可導致藥物作用效果降低，不良反應有所增加，尋找帕金森病有效治療藥物以及聯(lián)合用藥方案對改善病人預后具有積極意義^[3]。金剛烷胺是一種非競爭性谷氨酸受體拮抗劑，是目前帕金森病病輔助治療的藥物之一，價格低且安全性高，可加速神經末梢多巴胺釋放，降低多巴胺再攝取，其聯(lián)合多巴絲肼片可有效緩解帕金森病病人病情，改善其運動和精神狀況，但多巴絲肼片起效較慢，不適用于晨僵病人，長期使用可導致病人出現(xiàn)惡心嘔吐、失眠等不良反應^[4]。恩他卡朋雙多巴是近些年來新上市的一種治療帕金森病的復方制劑，藥物主要成分為恩他卡朋、左旋多巴、卡比多巴，可抑制左旋多巴代謝，從而增加病人腦內多巴胺水平^[5]。本研究采用恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺治療帕金森病，觀察其臨床療效及對病人自主神經功能、血清腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子（IGF-1）的影響，旨在為臨床疾病治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年10月—2021年8月收治的81例帕金森病病人，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組。觀察組41例，男22例，女19例；年齡58～80（70.11±4.49）歲；病程1～7（3.92±0.77）年；Hoehn-Yahr分期：2期11例，2.5期18例，3期12例。對照組40例，男21例，女19例；年齡57～80（69.71±4.55）歲；病程1～8（3.80±0.63）年；Hoehn-Yahr分期：2期10例，2.5期19例，3期11例。兩組年齡、性別、病程、Hoehn-Yahr分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）符合中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病診斷標準^[6]；2）年齡50～80歲；3）發(fā)病3個月以上且病情較為穩(wěn)定；4）Hoehn-Yahr分期≥2期；5）應用左旋多巴治療有效，隨治療療程增加，出現(xiàn)療效降低、嚴重癥狀波動、劑末效應、開關現(xiàn)象等；6）病人或家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標準：1）病人因反復腦卒中伴階梯式進展為帕金森病；2）帕金森病疊加綜合征；3）繼發(fā)性帕金森病，如腦外傷、腦炎、代謝疾病等；4）合并其他精神或神經性疾病；5）合并嚴重器質病變或內分泌疾病；6）近期服用過鎮(zhèn)靜催眠、抗癲癇、抗精神病藥物等；7）既往電刺激手術史。

1.3 方法

對照組給予多巴絲肼（上海羅氏制藥有限公司生產，國藥準字H10930198）每次100 mg，每日3次，口服；口服金剛烷胺（上海壽如松藥業(yè)泌陽制藥有限公司，國藥準字H41022812），初始劑量為每次50 mg，每日3次，7 d后調整為每次100 mg。觀察組給予恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺治療，金剛烷胺使用方法同對照組，恩他卡朋雙多巴（Orion Corporation生產，H20130341，規(guī)格：每片含左旋多巴50 mg、卡比多巴12.5 mg、恩他卡朋200 mg），每次1片，每日3次，兩組均連續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 自主神經癥狀量表（SCOPT-AUT）^[7]評分與帕金森病生活質量問卷（PDQ-39）^[8]評分

于治療前及治療3個月后分別采用SCOPT-AUT量表評估自主神經功能，該量表包括胃腸道、心血管、瞳孔運動、體溫調節(jié)、性功能、泌尿6大自主神經系統(tǒng)，共23個問題，依照癥狀出現(xiàn)頻率，以從不（0分）、有時（1分）、時常（2分）、頻繁（3分）回答，總分69分，得分越高代表癥狀越嚴重。于治療前后采用PDQ-39評估生活質量，該量表包括身體活動、精神健康、日常生活行為、屈辱感、認知、社會支持、交流、身體不適共8個維度39個問題，反映過去1個月生活質量水平，按從不（0分）、偶爾（1分）、有時（2分）、經常（3分）、始終或根本無法做（4分），得分越高生活質量水平越低。

1.4.2 腦血管自動調節(jié)評估

治療前及治療3個月后測量病人臥立位血壓，采用汞柱式標準袖帶血壓計，連續(xù)2次取均值，30～60 s內轉為直立位測定血壓水平，平均動脈壓（MAP）＝（收縮壓＋2×舒張壓）/3。經顱多普勒超聲檢查：采用2 Hz監(jiān)測探頭測定右側或左側大腦中動脈（MCA）平均流速（Vm）及搏動指數(shù)（PI），30～60 s內轉為直立位測定，計算△MAP、△MCA-Vm、△PI。

1.4.3 心血管自主神經功能

治療前及治療3個月后各評估1次，心率變異性（HRV）：采用同步12導聯(lián)動態(tài)心電圖（ECG）記錄心率變化，包括24 h內竇性R-R間期的標準差（SDNN）、相鄰竇性R-R間期差值均方根值（RMSSD）以及高頻（HF）、低頻（LF）。

1.4.4 血清指標

兩組均于治療前及治療3個月后取5 mL空腹靜脈血，靜置20 min，4 000 r/min離心15 min，取上清液，檢測氧化應激指標、神經細胞因子。氧化應激指標檢測：通過比色法、黃嘌呤氧化酶法、硫代巴比妥酸法分別檢測谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。神經細胞因子檢測：通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測BDNF、IGF-1水平，試劑盒購自武漢默沙克生物科技。

1.4.5 不良反應

比較兩組治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.5 療效評定標準

以治療前及治療3個月后統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）^[9]評分下降值作為療效評估依據(jù)，UPDRS評分降低程度＞60%為顯效，UPDRS評分降低30%～60%則判定為有效，UPDRS評分降低＜30%則判定為無效。UPDRS量表評估：總分199分，得分越高代表疾病程度越高，量表由4個部分組成，包括日常生活、精神行為、運動能力、藥物治療并發(fā)癥，分別記錄UPDRS-Ⅰ（精神、行為、情緒）、UPDRS-Ⅱ（日常生活）、UPDRS-Ⅲ（運動功能）、UPDRS-Ⅳ（運動并發(fā)癥）得分。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。定性資料以例數(shù)或百分率（%）表示，采用χ²檢驗或Fisher確切概率法；等級資料采用秩和檢驗；符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（xˉ±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組UPDRS評分比較

兩組治療前UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組SCOPT-AUT評分與PDQ-39評分比較

兩組治療前SCOPT-AUT評分與PDQ-39評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后SCOPT-AUT評分、PDQ-39均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組腦血管自動調節(jié)情況比較

兩組治療前腦血管自動調節(jié)情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后△MCA-Vm、△MAP、△PI 水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 兩組HRV水平比較

兩組治療前HRV指標SDNN、RMSSD、HF、LF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后HRV指標SDNN、RMSSD、HF、LF水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.6 兩組氧化應激指標水平比較

兩組治療前氧化應激指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后血清MDA水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組治療后血清SOD、GSH-Px水平較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表6。

2.7 兩組神經細胞因子水平比較

兩組治療前神經細胞因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后血清BDNF、IGF-1水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表7。

2.8 兩組不良反應發(fā)生情況

兩組治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表8。

3 討 論

隨著老齡化社會進程加快，帕金森病的發(fā)病率也處于逐年增高趨勢，據(jù)不完全統(tǒng)計顯示，我國65歲以上老年群體帕金森病發(fā)生率達到2%，且目前我國現(xiàn)有帕金森病病人接近200萬人，帕金森病已成為21世紀嚴重影響老年群體身體健康的主要疾病之一^[10]。

多巴絲肼片用于帕金森病可有效補充多巴胺遞質，療效顯著，但隨著時間延長，部分病人表現(xiàn)出抗藥性，療效有所減弱，增加藥物劑量又會增加毒副作用風險^[11]。提示恩他卡朋雙多巴成分為恩他卡朋、左旋多巴、卡比多巴。相關研究顯示，外源性補充左旋多巴，可經血腦屏障至病人腦組織，多巴脫羧酶脫羧，生成多巴胺，有利于帕金森病癥狀的控制。但左旋多巴會被多巴脫羧酶、兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）催化，生成多巴胺、3-氧-甲基多巴，卡比多巴可抑制左旋多巴轉化為多巴胺^[12]。恩他卡朋是一種COMT抑制劑，可提高左旋多巴生物利用度。金剛烷胺對多巴胺D2、D3受體特異性作用較高，可激活多巴胺受體，抑制酰基損傷，對多巴胺細胞形成保護作用，同時還可加快神經末梢釋放多巴胺^[13]。本研究將恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺應用于帕金森病病人臨床治療中，取得了良好的效果，本研究結果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組。

UPDRS量表可用于帕金森病病情程度評估，得分越高則病情越重，本研究中，觀察組治療后UPDRS評分低于對照組，說明恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺具有協(xié)同作用，可提升藥物療效，改善病人臨床癥狀，效果優(yōu)于多巴絲肼聯(lián)合金剛烷胺。在外周，恩他卡朋雙多巴通過多巴脫羧酶、COMT雙途徑抑制多巴胺代謝，增加左旋多巴胺利用度，增加進入腦內轉化為多巴胺的左旋多巴胺水平，提高療效。帕金森病變累及范圍往往較為廣泛，除運動系統(tǒng)外，還伴有自主神經受損癥狀，病人神經系統(tǒng)內神經元丟失，Lewy體形成，臨床以便秘、直立性低血壓、性功能減低、異常排汗等較為常見。本研究中，觀察組治療后SCOPT-AUT評分低于對照組，腦血流自動調節(jié)完整性使機體腦血流量在一定范圍內保持恒定，本研究中，觀察組治療后△MCA-Vm、△MAP、△PI水平低于對照組（P＜0.05），進一步說明恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺有利于病人腦血管自動調節(jié)受損修復；觀察組治療后HRV指標SDNN、RMSSD、HF、LF水平均高于對照組（P＜0.05），恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺有利于病人心血管自主神經功能改善，減輕自主神經癥狀。心血管自主神經功能障礙程度與多巴胺能神經元受累程度相關，提示恩他卡朋抑制腦內外COMT活性，刺激紋狀體突觸后膜多巴胺受體，與雙多巴聯(lián)用，雙重阻滯多巴胺降解，提高腦內左旋多巴血藥濃度，再加用金剛烷胺進一步加強突觸前多巴胺合成，減少其重吸收，發(fā)揮治療作用，長期在基因水平上改善其內源性神經調節(jié)，有效改善病人自主神經癥狀^[14]。此外，本研究結果還顯示，觀察組治療后生活質量明顯提高，且效果優(yōu)于對照組。

帕金森病的發(fā)生可引起病人機體氧化應激，導致黑質內多巴胺能神經元受損，氧自由基生成過多或清除障礙是帕金森病病人多巴胺能神經元丟失的重要因素之一，帕金森病病人多巴胺代謝異常、自由基清除功能減弱、離子水平紊亂、線粒體功能障礙等導致氧自由基增加，氧自由基異常增加又可觸發(fā)線粒體損傷，形成惡性循環(huán)，氧化、抗氧化平衡失調導致多巴胺能神經元變性。MDA是脂質過氧化反應時所形成的脂質過氧化物之一，MDA水平檢測可反映脂質過氧化物程度；SOD、GSH-Px為機體抗氧化指標，可催化GSH對過氧化氫的還原反應，介導抗氧自由基過氧化及細胞凋亡、壞死過程，MDA、SOD、GSH-Px水平可反映機體氧化應激狀態(tài)。本研究中，觀察組治療后SOD、GSH-Px水平高于對照組（P＜0.05），MDA水平低于對照組（P＜0.05），提示恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺可有效減輕帕金森病病人氧化應激，效果優(yōu)于多巴絲肼聯(lián)合金剛烷胺治療，恩他卡朋雙多巴能夠提高腦內左旋多巴生物利用度，增加黑質-紋狀體神經元中多巴胺含量，糾正帕金森病病人體內氧自由基水平，維持氧自由基平衡，延緩帕金森病病人氧化應激的進展。神經營養(yǎng)因子中BDNF是多肽激素，維持多巴胺能神經元胚胎細胞存活，誘導其分化過程，保護多巴胺能神經元。相關研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病病人血清BDNF水平低于健康水平，且其水平降低可加重病人癥狀，提高BDNF表達水平則可延緩病人病情發(fā)展^[15]。IGF-1有利于促進細胞損傷修復；此外IGF-1還能調節(jié)細胞增殖、抑制神經細胞凋亡。本研究顯示，觀察組治療后血清BDNF、IGF-1水平高于對照組，提示恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺可能通過改善神經營養(yǎng)因子水平控制病人臨床癥狀，延緩病人病情進展。恩他卡朋雙多巴穩(wěn)定并延長左旋多巴對疾病的治療作用，抑制外周左旋多巴代謝，維持其血漿濃度，增加紋狀體多巴胺水平，減輕神經損傷，促進神經修復。另外，兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺未增大藥物毒副作用。

本研究分析了恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺在帕金森病病治療中的應用效果，但治療觀察時間僅3個月，未對后續(xù)療程增加，病人癥狀波動、劑末效應、開關現(xiàn)象發(fā)生情況作進一步分析，恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺遠期用藥優(yōu)勢尚需進一步的研究證明。

綜上所述，恩他卡朋雙多巴聯(lián)合金剛烷胺治療可有效減輕帕金森病病人疾病癥狀，提高自主神經功能，改善氧化應激狀態(tài)，促進神經遞質的分泌，有利于神經功能修復。

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（收稿日期：2022-04-12）

（本文編輯郭懷印）