健心膠囊治療早期糖尿病性心臟病的臨床研究

摘要 目的：觀察健心膠囊治療早期糖尿病性心臟病（DC）的臨床療效。方法：選取2018年12月—2021年8月江蘇省如皋市中醫院收治的早期DC病人120例，以簡單隨機化法分為觀察組、對照組，每組60例。對照組采取常規治療，觀察組在常規治療基礎上聯合健心膠囊治療。比較兩組臨床療效、中醫證候積分、心臟彩超指標［左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室射血分數（LVEF）、E峰最大流速/A峰最大流速（E/A）］、心率變異性（HRV）指標［正常R-R間期標準差（SDNN）、5 min平均心率標準差（SDANN）、相鄰R-R間期差值的均方根（RMSSD）、相鄰R-R間期差值大于50 ms心搏數占比（PNN50）、低頻（LF）與高頻（HF）比值（LF/HF）］、頸動脈彩超指標［內膜中層厚度（IMT）、最大斑塊面積］、血清核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）mRNA、核因子-κB（NF-κB）mRNA水平。結果：觀察組總有效率為88.33%，高于對照組的73.33%（P＜0.05）。治療后，觀察組中醫證候積分低于對照組（P＜0.05）；治療后，觀察組LVEDD低于對照組，LVEF、E/A高于對照組（P＜0.05）；治療后，觀察組SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50高于對照組，LF/HF低于對照組（P＜0.05）；治療后，觀察組IMT、最大斑塊面積低于對照組（P＜0.05）；治療后，觀察組血清NLRP3 mRNA、NF-κB mRNA水平低于對照組（P＜0.05）。兩組治療期間均未出現任何不良反應。結論：健心膠囊治療早期DC病人，可降低血清NLRP3 mRNA、NF-κB mRNA水平，改善中醫證候積分、心率變異性，提高臨床療效。

關鍵詞" 糖尿病性心臟病；健心膠囊；中醫證候積分；心率變異性；核因子-κB

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.05.022

糖尿病性心臟病（diabetic cardiopathy，DC）是糖尿病（diabetic mellitus，DM）主要慢性并發癥之一，患病率及致死率均較高［1］。研究報道，約80%的糖尿病病人死于心血管并發癥，且呈年輕化趨勢［2］。目前，DC尚缺少特異性治療手段，西藥治療以控制血糖、血脂、血壓等發病因素為主，但不能根治本病，且存在不同程度的副作用［3］。中醫學對DC的診治研究已取得一定進展。中醫將DC命名為“消渴病心病”，屬本虛標實之證，氣陰兩虛、痰瘀互結、心脈痹阻為基本病機，證候表現多為氣虛心絡瘀滯證［4］。健心膠囊是我院基于中醫經典理論、采用傳統工藝研發的院內制劑，具有祛邪扶正、益氣寧心的功效。目前，DC發病機制尚未完全明確，研究證實，炎癥狀態可從影響動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、心肌細胞增殖與凋亡等方面參與DC發病，而核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）在此過程中發揮重要作用［5］。基于此，本研究探討健心膠囊對早期DC病人血清NLRP3 mRNA、NF-κB mRNA水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月—2021年8月江蘇省如皋市中醫院收治的早期DC病人120例，以簡單隨機化法分為觀察組、對照組，每組60例。兩組性別、年齡、體質指數、糖尿病病程、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、糖尿病并發癥、心功能分級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

1.2 診斷標準 DC西醫診斷標準：①符合1999年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）制訂的糖尿病診斷標準［6］；②心臟彩超顯示舒張功能降低；③合并其他微血管病變，如糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變等。DC中醫診斷標準：氣虛心絡瘀滯證參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］制定，主要表現為乏力、心悸、氣短、自汗、神疲、懶言、胸悶胸痛、脈絡瘀血，脈沉細，舌質暗淡。

1.3 納入與排除標準 納入標準：符合西醫DC診斷及中醫氣虛心絡瘀阻證辨證標準；年齡在30～75歲；病人及家屬知情同意，簽署同意書。排除標準：合并肝臟、心腦血管、動靜脈血管病變、造血系統等嚴重原發性疾病；近半年內有不穩定型心絞痛、難治性高血壓、難治性心力衰竭、急性心肌梗死、急性腦血管疾病等急危嚴重病癥病史；智力或行為障礙；妊娠期、哺乳期婦女；酒精、藥物濫用病史；過敏體質；正在參加其他藥物臨床研究。

1.4 方法 對照組采取常規治療，在標準飲食和運動計劃基礎上，著重控制血糖、血壓，血糖控制目標為空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L，血壓控制目標≤140/90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），且血糖、血壓應保持相對穩定，向上波動幅度小于目標水平的15%。觀察組在對照組基礎上加用健心膠囊（蘇藥制字Z04001612），每次4粒，口服，每日2次。兩組均持續治療2個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫證候積分 參照《中醫內科常見病診療指南》［8］及《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］，包括乏力、心悸、氣短、自汗、神疲、懶言、胸悶胸痛、脈絡瘀血，按無、輕度、中度、重度分別計0分、2分、4分、6分。

1.5.2 心臟彩超 采用心臟彩超檢測兩組病人左室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）、E峰最大流速/A峰最大流速（E/A），采用Philips心臟超聲儀測量。

1.5.3 心率變異性（heart rate variability，HRV） 檢測兩組治療前后HRV指標：正常R-R間期標準差（standard deviation of NN，SDNN）、5 min平均心率標準差（standard deviation of average NN，SDANN）、相鄰R-R間期差值的均方根（root of mean squared differences，RMSSD）、相鄰R-R間期差值大于50 ms心搏數占比（percentage NN interval deviation greater than 50 ms，PNN50）、低頻（low frequency，LF）與高頻（high frequency，HF）比值（LF/HF）。采用迪姆軟件（北京）有限公司DMS300-4A型24 h動態心電圖檢測儀器測定。

1.5.4 頸動脈彩超 采用Philips頸動脈彩超檢測兩組病人內膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）、最大斑塊面積。

1.5.5 血清NLRP3 mRNA、NF-κB mRNA水平 檢測兩組治療前后血清NLRP3 mRNA、NF-κB mRNA水平。采集空腹靜脈血3 mL，離心（時間15 min，半徑8 cm，轉速3 500 r/min）獲取血清，采用實時熒光定量聚合酶鏈反應法檢測NLRP3 mRNA、NF-κB mRNA。

1.5.6 安全性" 觀察兩組治療過程中出現的不良反應及副作用。

1.6 療效評定標準 癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少90%為臨床痊愈；癥狀、體征改善，證候積分減少30%～89%為有效；癥狀、體征無明顯改善，證候積分減少＜30%為無效。總有效率＝（臨床痊愈例數＋有效例數）/總例數×100%。

1.7 統計學處理 采用SPSS 25.0統計學軟件處理數據。定性資料以例數或百分率表示，采用χ2檢驗；定量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態布，以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較（見表2）

2.2 兩組治療前后中醫證候積分比較 兩組治療前中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后中醫證候積分低于治療前（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

2.3 兩組治療前后心臟彩超指標比較 治療前，兩組LVEDD、LVEF、E/A比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEDD低于治療前，且觀察組低于對照組，兩組LVEF、E/A高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.4 兩組治療前后HRV指標比較 兩組治療前SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50、LF/HF比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50高于治療前，且觀察組高于對照組，LF/HF低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.5 兩組治療前后IMT、最大斑塊面積比較 治療前，兩組IMT、最大斑塊面積比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組IMT、最大斑塊面積低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表6。

2.6 兩組血清NLRP3 mRNA、NF-κB mRNA水平比較 治療前，兩組血清NLRP3 mRNA、NF-κB mRNA水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清NLRP3 mRNA、NF-κB mRNA水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表7。

2.7 安全性 兩組治療期間均未出現任何不良反應，且治療前后肝腎功能及血、尿、便常規均未有明顯異常。

3 討 論

DC指在糖尿病糖脂代謝紊亂的基礎上發生大血管、微血管及心臟自主神經病變，發病機制尚未完全闡明，主要有以下幾種觀點：糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、凝血異常、非酶促蛋白糖化、超氧化物歧化酶活性降低、同型半胱氨酸增多、蛋白激酶作用等［9］。目前，DC尚缺乏有效的防治措施，常規治療多在標準飲食和運動計劃基礎上，糾正糖代謝紊亂，控制危險因素，但難以有效控制病情進展［10］。

近年來，中醫藥在治療DC方面積累了豐富經驗。DC既屬中醫消渴病與心病范疇，命名為“消渴病心病”。消渴病病機最早在《內經》中已有記載，《陰陽別論》曰：“二陽之病發心脾……二陽結謂之消。”即致消渴的主要機制是陽明熱結。《衛生簡易方》指出：“無形之火熱日熾，有形之水飲日加……氣血俱敗。”李杲提出：“消者……熏蒸日久，氣血凝滯。”認為消渴病日久致氣陰兩虛血瘀證。目前，中醫對消渴病病機認識趨于一致，即陰虛為本，燥熱為標，而消渴病心病則是在此基礎上病情發展，陰傷及氣，使氣陰兩虛，痰濁、瘀血痹阻心脈而成［11］。若失于調治，遷延發展，陰損及陽，水泛上凌心肺，寒凝心脈，則心脈瘀阻更重，致陰陽兩虛、心腎虛衰危象。可見，消渴病心病病位在心，與諸臟有關，基本病機是氣陰兩虛，痰瘀互結，心脈痹阻，證候表現多為氣虛心絡瘀滯證，為本虛（氣陰兩虛）標實（瘀血阻絡）之證。因此，消渴病心病治療以標本兼治為基本治則，以益氣養陰活血為基本治法。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），觀察組治療后中醫證候積分低于對照組（P＜0.05），提示健心膠囊輔助治療DC病人，可改善中醫證候，提高臨床療效。健心膠囊是我院基于中醫經典理論、采用傳統工藝研發的院內制劑，方中黃芪味甘，微溫，入脾、肺經，益氣健脾、益衛固表，為補虛補氣要藥。《名醫別錄》指出：“逐五臟間惡血，補丈夫虛損，止渴……益氣。”苦參味苦，寒，主心腹結氣，補中，能安五臟，定志，黃芪、苦參配伍，祛邪扶正，益氣寧心，使氣復津生，血運暢行，標本兼治。

DC早期無明顯癥狀，表現以舒張功能不全為主，心臟彩超表現為LVEDD升高，二尖瓣舒張期血流頻譜E峰下降，A峰上升，E/A減小，LVEF降低［12］。DC病人易并發心臟自主神經功能紊亂，可引起心動過速及心律失常，嚴重時危及生命，HRV被認為是評價自主神經系統狀態的簡單可靠方法［13］。糖尿病合并冠心病是最常見的DC，而動脈粥樣硬化是冠心病主要病理基礎［14］。本研究結果顯示，觀察組治療后LVEDD、LF/HF、IMT、最大斑塊面積低于對照組，LVEF、E/A、SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50高于對照組（P＜0.05）。現代藥理研究表明，黃芪可增強免疫，降低血糖，擴張冠狀血管，加強心收縮力，增加心排血量，改善血液循環，并能抑制氧自由基產生，發揮心肌保護作用［15-16］；苦參活性成分苦參堿可通過增加心肌細胞內Ca2＋濃度，發揮正性肌力作用，并可抑制心肌細胞膜Na＋內流，發揮抗心律失常作用，同時，還具有抗高血壓血管重構及抗動脈粥樣硬化作用［17-18］。因此，黃芪、苦參相配，相輔相成，改善DC病人心功能與自主神經功能，減輕血管病變，進而促進證候改善，提高治療效果。

研究表明，炎癥狀態是DC發生、發展的重要機制，包括參與血管損傷病理過程（內皮功能紊亂、血栓形成等）、細胞外基質合成降解、心肌細胞增殖與凋亡等方面［19］。NLRP3炎性小體主要表達于中性粒細胞、單核巨噬細胞等免疫細胞胞漿內，介導白介素-1β、白介素-18等多種炎性因子成熟與分泌，參與炎癥反應調控；NF-κB是公認的炎癥和免疫反應調節因子，二者均參與糖尿病并發心血管疾病的病理過程［20-21］。本研究結果顯示，健心膠囊可降低早期DC病人血清NLRP3 mRNA、NF-κB mRNA表達水平，可能為黃芪、苦參改善心功能與自主神經功能的機制之一。研究表明，黃芪總甙、黃芪多糖均具有抗炎作用，抗炎機制可能與抑制炎癥介質產生及自由基生成、降低血管通透性等有關，且苦參堿也具有抗炎及抗氧化作用，如抑制磷脂酶A2活性、降低白介素-6與白介素-1釋放、上調抗氧化酶蛋白表達等［22-23］。但本研究作為臨床觀察研究尚未明確此過程的具體機制，仍有待后續基礎研究進一步論證。

綜上可知，健心膠囊治療早期DC病人，可降低血清NLRP3 mRNA、NF-κB mRNA水平，改善血管病變，增強心功能，療效顯著，且安全性較好。

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（收稿日期：2022-02-27）

（本文編輯郭懷印）