川崎病患兒氧化型高密度脂蛋白表達(dá)水平與冠狀動(dòng)脈損害的關(guān)系

摘要 目的：探討川崎病患兒血漿氧化型高密度脂蛋白（ox-HDL）與川崎病冠狀動(dòng)脈損害（CAL）的關(guān)系。方法：采用橫斷面研究選取山西省兒童醫(yī)院2020年9月—2021年9月明確診斷為川崎病并住院治療的患兒100例作為川崎病組，據(jù)心臟彩超結(jié)果分為兩個(gè)亞組：冠狀動(dòng)脈未損害組（NCAL組， 70例）和CAL組（30例）；選取20名本院體檢的健康兒童作為健康對照組，20例初次住院診治的上呼吸道感染的發(fā)熱患兒作為發(fā)熱對照組。所有川崎病患兒按臨床病程，于急性期、亞急性期各采血1次，發(fā)熱對照組于入院時(shí)、健康對照組在體檢時(shí)采血1次。檢測各組血漿ox-HDL、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平。采用Pearson相關(guān)分析法分析川崎病組患兒急性血漿ox-HDL與CRP、ESR的相關(guān)性。結(jié)果：CAL組與NCAL組急性期血漿ox-HDL、CRP、ESR水平均明顯高于發(fā)熱對照組、健康對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與NCAL組相比，CAL組急性期ox-HDL、CRP、ESR水平升高（P＜0.05）。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，川崎病患兒急性期血漿ox-HDL水平與CRP水平呈正相關(guān)（r＝0.248，P＜0.05），與ESR水平的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r＝0.052，P＝0.620）。川崎病患兒亞急性期ox-HDL水平與亞急性期相比有所下降，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：川崎病患兒血漿中ox-HDL水平升高，合并CAL時(shí)升高更明顯，ox-HDL可能參與了川崎病CAL的過程，可能與冠狀動(dòng)脈持續(xù)受損有關(guān)，血漿ox-HDL表達(dá)水平可能是川崎病CAL的早期預(yù)測指標(biāo)。

關(guān)鍵詞 川崎病；冠狀動(dòng)脈損害；氧化型高密度脂蛋白；C反應(yīng)蛋白；紅細(xì)胞沉降率

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.05.028

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種病因不明的非特異性血管炎，以血管炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙為主要特征，全身多系統(tǒng)均有受累，尤以冠狀動(dòng)脈損害（coronary artery lesions，CAL）最為明顯［1］。雖然靜脈輸注丙種球蛋白治療使川崎病合并CAL的概率較前下降，但目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，不管是否發(fā)生CAL，川崎病急性期所形成的冠狀動(dòng)脈炎癥及損傷可持續(xù)存在，并對冠狀動(dòng)脈功能和結(jié)構(gòu)造成的影響可能同成年后急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生有關(guān)［2-3］。近幾年的研究表明，炎癥和氧化應(yīng)激在川崎病血管炎發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵性作用［4-5］。氧化型高密度脂蛋白（oxidized high-density lipoprotein，ox-HDL）是炎癥及氧化應(yīng)激條件下高密度脂蛋白被氧化后形成的一種“失功能”產(chǎn)物，通過促炎、促氧化、促凋亡、抑制膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)等方式可使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能障礙［6-7］。ox-HDL在成人心血管疾病中已被證明其不僅能加快動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展［8-9］，還可通過誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈攣縮、促進(jìn)血栓形成，從而導(dǎo)致致命性心血管事件的發(fā)生［10-11］，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。然而ox-HDL在兒童川崎病中的報(bào)道少見，本研究通過檢測川崎病患兒血漿ox-HDL的表達(dá)水平，探討ox-HDL與川崎病CAL的關(guān)系，以期為臨床早期診治川崎病提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用橫斷面研究，選取2020年9月—2021年9月在山西省兒童醫(yī)院兒內(nèi)科確診為川崎病的患兒100例，作為川崎病組，所有患兒均于入院時(shí)、發(fā)病2周、發(fā)病4～8周進(jìn)行心臟彩超，據(jù)心臟彩超結(jié)果分兩個(gè)亞組：冠狀動(dòng)脈未損害組（NCAL組）、CAL組。NCAL組70例，男44例，女26例，男∶女為1.69∶1.00；年齡5～72（38.41±9.24）個(gè)月。CAL組30例，男19例，女11例，男∶女為1.70∶1.00；年齡5～72（35.24±13.25）個(gè)月。選取同期門診體檢的20名健康兒童作為健康對照組，明確無心、肝、腎、肺、腦、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及遺傳代謝等疾病，其中，男10名，女10名，男∶女為1∶1；年齡5～72（37.24±8.52）個(gè)月。選取初次住院治療（明確排除川崎病）上呼吸道感染的發(fā)熱患兒20例作為發(fā)熱對照組，男12例，女8例，男∶女為1.50∶1.00；年齡5～72（39.58±7.35）個(gè)月。川崎病組、健康對照組、發(fā)熱對照組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 川崎病組患兒納入標(biāo)準(zhǔn) 川崎病及川崎病CAL的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合美國心臟病協(xié)會(huì)2017年發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］。根據(jù)患兒性別、年齡、體重及心臟彩超結(jié)果計(jì)算冠狀動(dòng)脈Z值（除冠狀動(dòng)脈未擴(kuò)張外，其余形式均統(tǒng)稱為CAL）：①冠狀動(dòng)脈未擴(kuò)張（Z值＜2.0）。②冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張（Z值在2.0～＜2.5或初始Z值＜2.0，隨訪期間Z值下降幅度≥1.0）。③冠狀動(dòng)脈瘤［小型：Z值為2.5～＜5.0；中型：Z值為5.0～＜10.0，同時(shí)需滿足冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的絕對值＜8.0 mm；大和（或）巨大型：Z值≥10.0，或冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的絕對值≥8.0 mm］。

1.3 川崎病患兒排除標(biāo)準(zhǔn) ①入組前外院治療不詳或已經(jīng)靜脈輸注丙種球蛋白的患兒；②入組時(shí)已度過急性期的患兒；③先天性心臟及大血管發(fā)育異常、遺傳代謝病、膿毒癥、其他發(fā)熱出疹性疾病的患兒。

1.4 標(biāo)本采集與檢測方法 所有患兒按病程于急性期（病程＜11 d，靜脈輸注丙種球蛋白前）和亞急性期（病程11～21 d，靜脈輸注丙種球蛋白后，體溫正常1周）［14］各采血1次；發(fā)熱對照組入院未治療前采血1次，健康對照組體檢時(shí)采血1次。血漿ox-HDL檢測：用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管采集患兒空腹靜脈血，0.5～1.0 h內(nèi)2～8 ℃下3 000 r/min離心15 min，吸取上清0.5 mL分裝于EP管，在－70 ℃冰箱中封存。標(biāo)本集齊檢測前避免反復(fù)溶凍。一次性將所有標(biāo)本取出，在室溫下平衡15～30 min后用雙抗體夾心法進(jìn)行檢測，試劑盒購于恒遠(yuǎn)生物工程有限公司。使用國賽公司生產(chǎn)的Astep Plus檢測C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平，使用VACUETTE公司生產(chǎn)的SRS 0/Ⅱ檢測紅細(xì)胞沉降率（ESR）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)性分析法分析血漿ox-HDL與CRP、ESR的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組ox-HDL、CRP、ESR水平比較 CAL組、NCAL組急性期ox-HDL、CRP、ESR水平均明顯高于發(fā)熱對照組及健康對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CAL組急性期ox-HDL、CRP、ESR水平高于NCAL組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；發(fā)熱對照組ox-HDL水平與健康對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），CRP、ESR水平高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 川崎病組患兒急性期ox-HDL與CRP、ESR相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，川崎病組患兒急性期血漿ox-HDL水平與CRP水平呈正相關(guān) （r＝0.248，P＜0.05），與ESR水平的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r＝0.052，P＝0.620）。

2.3 川崎病患兒急性期、亞急性期血漿ox-HDL水平比較 CAL組、NCAL組亞急性期ox-HDL水平較急性期下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CAL組急性期、亞急性期ox-HDL均高于NCAL組（P＜0.05）。詳見表2。

3 討 論

川崎病自首次發(fā)現(xiàn)至今，發(fā)病率較前有所增高［15］。川崎病合并CAL及其預(yù)后仍是該病的關(guān)注點(diǎn)。近年來，國內(nèi)外眾多對既往患有川崎病人群進(jìn)行的長期隨訪調(diào)查研究均表明，川崎病（尤其合并CAL）是動(dòng)脈粥樣硬化及缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素之一［16-17］。川崎病CAL的形成與炎癥和氧化應(yīng)激相互作用所導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)［1］。目前尚缺乏能早期診斷川崎病及川崎病CAL的特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，心臟彩超只能探及已存在的CAL，不能發(fā)現(xiàn)此前發(fā)生的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。因此，進(jìn)一步探究川崎病的發(fā)病機(jī)制為尋求能早期預(yù)測冠狀動(dòng)脈受損的檢測指標(biāo)，對于川崎病及川崎病CAL的診治及預(yù)后有重要意義。

ox-HDL是高密度脂蛋白經(jīng)氧化修飾后形成的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，已被證明是內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能障礙的關(guān)鍵因素之一［18］。研究表明，在炎癥和氧化應(yīng)激條件下高密度脂蛋白更易被內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞等釋放的活性氧（ROS）及各種具有氧化活性的酶類（如髓過氧化物酶）于動(dòng)脈內(nèi)膜、組織間液及粥樣硬化斑塊中氧化修飾，使其原有成分、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能均發(fā)生改變［19-20］。據(jù)報(bào)道，ox-HDL可使內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)由扁平的長細(xì)胞變?yōu)榘ぐ櫩s的圓細(xì)胞，存活率下降，細(xì)胞數(shù)減少，呈劑量依賴性損傷內(nèi)皮細(xì)胞［21］。吳建祥等［22］研究表明，ox-HDL可以與清道夫受體CD36結(jié)合后作為激活JNK/p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過調(diào)控炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等方面使內(nèi)皮細(xì)胞受損，而且還能通過減少內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖與遷移，抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞修復(fù)受損的血管內(nèi)皮。研究表明，ox-HDL能在干擾血管活性物質(zhì)合成、代謝方面使內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙，表現(xiàn)為一氧化氮、前列環(huán)素I2合成減少，血栓素A2釋放增多，進(jìn)而損害內(nèi)皮依賴性血管舒縮功能［23］。內(nèi)皮損傷是血管相關(guān)疾病的始動(dòng)因素，ox-HDL已經(jīng)被證實(shí)在動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、慢性腎病中發(fā)揮重要作用［24］。本研究通過檢測川崎病患兒血漿中ox-HDL水平，結(jié)果顯示，川崎病患兒急性期血漿ox-HDL水平明顯高于發(fā)熱對照組及健康對照組，且CAL組血漿ox-HDL水平升高更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而發(fā)熱對照組ox-HDL水平與健康對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示川崎病患兒ox-HDL水平升高，合并CAL的患兒ox-HDL水平更高，結(jié)合既往文獻(xiàn)研究，推測ox-HDL可能通過使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能障礙進(jìn)而參與川崎病血管炎的發(fā)病過程，合并CAL的患兒內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙更嚴(yán)重。

CRP是一種在炎癥和組織損傷時(shí)產(chǎn)生的肝源性急性時(shí)相血漿蛋白， 是炎癥最活躍的標(biāo)志物，在誘導(dǎo)吞噬、細(xì)胞因子產(chǎn)生和單核細(xì)胞活化等過程中起重要作用［25］。CRP在川崎病急性期明顯升高，常用于川崎病病情嚴(yán)重程度、并發(fā)癥及預(yù)后的評估。國內(nèi)外學(xué)者研究報(bào)道，CRP水平升高是川崎病CAL的危險(xiǎn)因素之一［26-27］。本研究結(jié)果顯示，CAL組急性期CRP水平明顯高于NCAL組、發(fā)熱對照組及健康對照組（P＜0.05），提示高水平的CRP與川崎病CAL相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。ESR是常用于評估炎癥的指標(biāo)之一，川崎病患兒急性期免疫系統(tǒng)高度活化后可產(chǎn)生大量纖維蛋白原和免疫球蛋白，促使ESR增快，其速率與體內(nèi)炎癥及冠狀動(dòng)脈損傷程度密切相關(guān)［28］。本研究結(jié)果顯示，川崎病組急性期ESR較健康對照組及發(fā)熱對照組增快，合并CAL時(shí)增快更明顯，提示ESR快的患兒可能病情更嚴(yán)重。近年研究表明，急性期患兒體內(nèi)的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)與川崎病及川崎病CAL形成密切相關(guān)［1］。相關(guān)性分析顯示，川崎病患兒急性期血漿ox-HDL與ESR水平相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與CRP水平呈正相關(guān)。提示ox-HDL可能通過與CRP相互作用并放大彼此的生物學(xué)效能，協(xié)同使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能障礙，損傷冠狀動(dòng)脈。結(jié)合已有研究推測，這可能同ox-HDL的促炎、促氧化功能有關(guān)。已有研究證實(shí)，ox-HDL可呈濃度依賴性活化核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活炎癥小體，分泌炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-18、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），使具有趨化性和黏附能力的小分子物質(zhì)高表達(dá)［6］。還有研究發(fā)現(xiàn)，ox-HDL可經(jīng)活性氧途徑活化NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）小體［29］，激活Caspase-1，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞焦亡，釋放胞內(nèi)炎性因子［30］。ox-HDL可能通過促進(jìn)炎癥，刺激CRP生成增多。ox-HDL、CRP均能募集炎癥細(xì)胞于血管周圍，并激活炎癥細(xì)胞釋放活性氧物質(zhì)。活性氧物質(zhì)過多蓄積，導(dǎo)致川崎病患兒體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增高［1］，ox-HDL生成增多。炎癥和氧化應(yīng)激正反饋式促進(jìn)其產(chǎn)物表達(dá)，進(jìn)而加重內(nèi)皮損傷、血栓形成和血管重塑導(dǎo)致CAL。

本研究結(jié)果還顯示，川崎病患兒亞急性期血漿ox-HDL水平下降不明顯，提示川崎病患兒亞急性期靜脈輸注丙種球蛋白治療后炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)有所減輕，臨床癥狀得到改善，但已經(jīng)形成的內(nèi)皮細(xì)胞功障礙可能仍持續(xù)存在，ox-HDL可能與冠狀動(dòng)脈持續(xù)受損有關(guān)，提示既往患有川崎病尤其是川崎病CAL的患兒，日后發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)可能高于非川崎病患兒［16］。

綜上所述，川崎病患兒體內(nèi)存在的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)可產(chǎn)生ox-HDL。ox-HDL可能通過使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能障礙、促進(jìn)炎癥參與川崎病CAL的發(fā)病過程，且ox-HDL可能與冠狀動(dòng)脈持續(xù)受損有關(guān)， 血漿ox-HDL表達(dá)水平有望成為川崎病合并CAL的早期預(yù)測指標(biāo)。

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（收稿日期：2022-02-07）

（本文編輯郭懷印）