SGLT2抑制劑給腎病照護帶來生機

研究人員想要擴大SGLT2抑制劑這種保護慢性腎病患者心臟與腎臟的藥物的使用范圍。

漢斯-約阿希姆 · 安德斯（Hans-Joachim Anders）是德國路德維希-馬克西米利安-慕尼黑大學的一位腎病學家。在他25年的行醫生涯中，他參加過許多腎病研討會。每次他回來時，他的病人常常問他，他有沒有獲知任何與他們有關的新動態。“我不得不告訴他們，沒有。”安德斯說。

但是，在過去三年里，一類被稱作鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑的藥物已經徹底改變上述局面。這類藥物最初被設計用來治療糖尿病患者的高血糖，也給慢性腎病（CKD）患者帶來希望。SGLT2抑制劑保護腎臟，降低心血管疾病死亡風險——對于慢性腎病患者來說，那是最大的死因。

安德斯說，SGLT2抑制劑——也被稱作列凈類藥物——已經給予他的許多病人一個在余生里免透析生活的機會。“它已經完全改變范式。”他說道。根據一項預測，一種名叫卡格列凈（canagliflozin）的SGLT2抑制劑有潛力延遲終末期腎病，將透析的需要延后15年。

SGLT2抑制劑在許多腎病和糖尿病診所是一種重要藥物，隨著數據的出現，對于它們用途的了解繼續擴展。2022年，研究人員報告一種名叫恩格列凈（empagliflozin）的SGLT2抑制劑試驗得到大有希望的結果。被稱作EMPA-KIDNEY的三期試驗顯示，該藥物能幫助腎病類型不一、嚴重程度不一的慢性腎病患者維持腎臟功能。

“對于腎病學，這是一個令人激動的時刻。”埃迪拉 · 萊文（Adeera Levin）說道，她是位于加拿大溫哥華的不列顛哥倫比亞大學的一位腎病學家，也是監督不列顛哥倫比亞省腎病醫療服務的BC腎臟組織的執行長。萊文參與了EMPA-KIDNEY試驗和其他SGLT2抑制劑試驗，說她的患者在試驗結果中看到藥物延緩他們的腎功能損失而感到滿意。“他們能看到曲線變得平緩，”她說，“他們對此相當興奮。”

然而，許多慢性腎病患者還在等待弄清，SGLT2抑制劑會不會被推薦用于他們罹患的特定類型腎病。與此同時，臨床醫師以標示外使用的方式開給患者藥物，提供獲知其他哪些患者能從這類新藥物中獲益的機會。

意料之外的成功

SGLT2蛋白質位于腎臟大約100萬個腎單位的內表面。它們攜帶從血液中濾出的廢物，把廢物運送至通向尿道的集合管，最終將其排出體外。SGLT2從通過腎單位的廢物中收獲鈉和葡萄糖，將它們送回到血液中。用抑制劑阻滯SGLT2，迫使鈉和葡萄糖以尿液形式離開身體，從而降低血糖水平。

安德斯說，SGLT2抑制劑最早在2013年被批準使用時，大多數腎病學家僅僅將它們視作又一種降血糖藥物。假如有任何其他想法的話，他們擔心藥物可能會損害服藥者的腎臟，正如其他一些糖尿病藥物已知的副作用。他們的擔心沒有持續很久——檢驗藥物在2型糖尿病患者身上安全性的藥物試驗顯示，與安慰劑相比，SGLT2抑制劑可降低住院或由于心臟衰竭、心血管疾病、腎病而死亡的可能性。“得出的每一份研究結果看起來都好極了。”位于芝加哥的安與羅伯特 · 盧里兒童醫院的腎病學家亞歷山大 · 庫拉（Alexander Kula）說道。

這些早期信號使得科研人員專門設計了查明2型糖尿病及慢性腎病患者的心臟與腎臟相關變化的藥物試驗。在過去4年里，3個這類試驗被提早停止，因為藥物帶來的益處十分清楚。譬如，在CREDENCE研究中，卡格列凈將終末期腎病或心血管或腎相關事件死亡的合并風險降低30%。藥物在兩年半的時間里顯著地延緩腎功能的損失。“人們對于腎病的新療法，對于我們延緩那些不可避免要接受透析的患者的腎臟功能惡化的能力，正變得有點消極悲觀。”倫敦大學學院的一位醫學科學家戴維 · 惠勒（David Wheeler）說道，他參與了CREDENCE試驗。SGLT2抑制劑的出現已經改變了那種思維。

在包括惠勒在內的研究者看來，這些新出現的數據暗示SGLT2抑制劑可以改善腎臟健康，甚至對于沒有2型糖尿病的患者也是如此。于是，惠勒和同事們設計一個藥物試驗，看一群病因廣泛的慢性腎病患者——而不僅僅是2型糖尿病患者——在服藥后腎功能有沒有改變。

這個試驗被稱作DAPA-CKD，顯示了不管病因為何，一種叫作達格列凈（dapagliflozin）的抑制劑將終末期腎病的風險降低36%，將因心臟衰竭而入院或者因心血管事件而死亡的風險降低29%。DAPA-CKD試驗中，服用達格列凈的參與者喪失一半腎功能的可能性也減少47%，在研究過程中，因任何原因死亡的可能性顯著更低。在僅僅兩年后，這項研究因為益處顯而易見而不再繼續。

在過去幾年內，有數萬人參與的藥物試驗和觀察性研究已經增強SGLT2抑制劑在糖尿病以外的使用——近期的EMPA-KIDNEY試驗就有3 000多名無糖尿病的慢性腎病患者參與。“在EMPA-KIDNEY之后，我覺得我們已經搞定了。”新墨西哥大學桑多瓦爾地區醫學中心的腎病學家赫里斯托斯 · 阿伊羅普洛斯（Christos Argyropoulos）說道。

現在我們清楚地知道SGLT2抑制劑不只是糖尿病藥物。事實上，它們對于腎臟的作用也與降血糖關系甚微，更多地與保護腎臟有關。過去10年里的研究已經顯示，在大鼠和人類中，被迫留在腎單位內的鈉和葡萄糖會觸發一個信號，降低流入腎臟過濾結構（即腎小球）的血液量。在腎病中，脆弱的腎小球長期受到高血壓的“捶打”，隨著時間推移而失去過濾能力。在20多年里，這個疾病的唯一治療手段是一類叫作血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑的藥物，它能提高從腎小球流出的血液量。這些藥物和SGLT2抑制劑一起服用，能降低血液的入流量，進一步降低血壓。

研究者正在探究許多其他可能的機制，即便不是全部，其中的大多數機制都使得腎臟過濾結構內細胞壓力降低。“慢性腎病意味著余下的結構承受過多工作量——如果你能降低工作量，腎臟也能堅持得更久。”安德斯說。

EMPA-KIDNEY除了鞏固了SGLT2抑制劑的作用獨立于血糖變化的證據，也顯示這些藥物對于尿液中沒有蛋白質的人士（尿液中有蛋白質是腎臟損傷的常見標記）也能維持腎功能。這是一大步，因為目前只有那些尿液中有蛋白尿的患者才有資格接受SGLT2抑制劑療法，盡管腎臟損傷可能在尿液中沒有蛋白尿的情況下存在。藥物監管者和專業指引很可能會吸收EMPA-KIDNEY得到的數據，讓臨床醫師更加容易開出這些藥物，而不用考慮尿蛋白水平。

然而，一些慢性腎病患者被遺漏在這場SGLT2抑制劑革命之外。萊文說，許多病例中，一些患者的情況符合目前的用藥準則，本應該服用抑制劑，卻無法獲得藥物。背后的原因各種各樣，從藥物開支到SGLT2抑制劑被公認會造成低血糖的情況。SGLT2抑制劑作為一種慢性腎病的治療藥物，被接受的程度比許多人之前的期望來得緩慢，尤其是在糖尿病之外。她說，隨著藥物在不同人群中對于各種病因的慢性腎病有效的證據增多，SGLT2抑制劑可能變得更加容易獲取。

擴大益處

還有一些特殊的腎病患者，SGLT2抑制劑尚未被批準用于他們身上，但他們仍然可能從藥物中獲益。一個例子是腎移植接受者。阿伊羅普洛斯說，假如腎移植接受者有心臟衰竭或心血管疾病的情況，他會以標示外使用的方式把藥開給他們，但他不知道藥物是否有助于延長移植后器官的功能。

盡管SGLT2抑制劑用于移植接受者和終末期腎病患者的數據極少，但許多研究已經開始將腎功能嚴重下降的患者包括進來。腎功能嚴重下降的定義是腎小球濾過率（GFR）低于25ml/（min · 1.73m2），正常的GFR數值介于90～120ml/（min · 1.73m2）。制藥公司阿斯利康和荷蘭格羅寧根大學醫學中心的科研人員正在進行一個1 500人規模的藥物試驗，涵蓋腎功能嚴重下降的患者、進行透析的患者以及腎移植接受者。

在少數已經完成的、涉及腎移植接受者的研究中，藥物在某些測量值（包括體重和血糖水平控制）上產生小小的影響。去年11月，研究者報告一份包括123位移植接受者的回顧性分析，得出的結論是SGLT2抑制劑在一年期間延緩腎功能的損失。

理論上，罹患慢性腎病的兒童能從SGLT2抑制劑獲益最多，但是我們對于藥物對這個群體的作用所知甚少。兒童的慢性腎病常常由基因決定，沒有特定的藥物靶點，意大利佛羅倫薩邁爾兒童醫院的兒科腎病學家弗蘭切斯卡 · 貝凱魯奇（Francesca Becherucci）說道。因為抑制劑瞄準的是許多腎病共有的機制，所以它們可能對于兒童患者是個好選擇。

科羅拉多兒童醫院奧羅拉院區的兒科腎病學家彼得 · 比約恩斯塔德（Petter Bjornstad）用標示外使用的方式開給患2型糖尿病的青少年患者SGLT2抑制劑，因為2型糖尿病從兒童期就開始，會伴隨著高得多的心臟病和腎病風險。“他們才十幾歲，卻出現了五六十歲人士身上才有的疾病，”他說道，“他們的病情發展軌跡很可怕。”比約恩斯塔德說，他認為SGLT2抑制劑對于青少年患者是安全的，他也看到腎功能標記的明顯改善，比如尿蛋白水平的下降。

2021年，歐洲藥品管理局批準達格列凈用于最小為10歲的兒童患者，目標是降低2型糖尿病患者的血糖。比利時制藥公司楊森制藥目前在試驗將卡格列凈用于10歲到17歲的2型糖尿病患者。比約恩斯塔德在與加拿大科研人員合作，試驗達格列凈對于12歲到18歲的1型糖尿病患者腎功能的影響。然而，在糖尿病之外，兒科使用SGLT2抑制劑的數據幾乎不存在。庫拉的目標是進行一次觀察性研究，幫助填補空白缺口，但目前還沒有臨床試驗的計劃。

雖然SGLT2抑制劑起初研發時，是作為2型和1型糖尿病的藥物，但在大多數國家，它們不再被批準用于1型糖尿病，原因在于增加的酮癥酸中毒風險。酮癥酸中毒是指血液中一種叫作酮體的分子過量，會引起惡心、疼痛和不適。這個病癥需要入院治療，在極少數情況下，能夠導致死亡。對于大多數1型糖尿病患者而言，SGLT2抑制劑的降血糖作用不值得冒險，多倫多大學的一位醫學科學家大衛 · 切爾涅（David Cherney）說道。

然而，他同時表示，由于SGLT2抑制劑對心臟和腎臟健康的作用，對于同時患有1型糖尿病和慢性腎病的患者（他們患上終末期腎病或心血管疾病的風險很高），服用SGLT2抑制劑“也許有巨大的益處”。切爾涅和同事在恩格列凈用于1型糖尿病患者的小型試驗中發現，藥物降低了尿液中的蛋白量，有助于維持腎功能。他說：“所有這些變化在1型糖尿病和2型糖尿病患者身上都一樣。我們只是沒有來自大型試驗的數據來表明這一點。”EMPA-KIDNEY試驗確實包括68名患有1型糖尿病的志愿者，但分析并非專注于這一群體。

萊文說，酮癥酸中毒對于2型糖尿病患者也是一個風險，但這個群體中的大多數病例都與其他事件有關，譬如開始極低碳水化合物（生酮）飲食、胰島素耗盡、生重病或接受外科手術。阿伊羅普洛斯說，通過教育很容易管控酮癥酸中毒的風險，在必要時停用SGLT2抑制劑，或者不要把藥物開給那些酮癥酸中毒風險極高的患者。

多層聯合用藥的方式

阿伊羅普洛斯很早就采用SGLT2抑制劑來治療腎病，2015年時就將它糅合進他的行醫事業中。他說，在那之前，假如標準治療對于一名慢性腎病患者不再見效，他除了增加劑量、開始朝著透析的倒計時，無計可施。患者看不出來找醫生看病有多少價值。

情況已經完全改變。阿伊羅普洛斯如今經常開出SGLT2抑制劑和標準治療的降壓藥物（比如ACE抑制劑），以及非奈利酮（finerenone）之類的更新型藥物（能阻斷參與損傷腎臟的炎癥和纖維化的基因）。這種療法堅持數個月后，患者的尿液中不再有蛋白質，腎功能穩定下來，也獲得數年免于透析的生活。他現在能將患者送出診所，每過幾年接診他們一次，而不是每過幾個月就得接診他們一次。他說：“在這些藥物變得可獲取之前，我無法做到這樣。我認為，這就是比賽將會打響的地方，也將是我們最終取得勝利的地方。”

阿伊羅普洛斯使用的這種多層聯合用藥方式被認為是安全的，但這些藥物一起作用的效果、哪些藥增加藥效、哪些藥純屬多余方面的數據甚少。阿伊羅普洛斯說，我們急需這方面的信息，那么醫生能做出最佳的治療選擇，又降低藥物開支。譬如，阿伊羅普洛斯使用的藥物組合的每月開支在2 000美元左右，他想要知道他是否能用更少藥物獲得同樣的結果。

一些公司正開始收集數據，這也許能幫助醫生們決定患者的最佳用藥組合。德國制藥公司拜耳是非奈利酮的生產商，正在進行一個二期試驗，將非奈利酮和恩格列凈聯合用藥的效力與兩種藥單獨使用時的效力做比較。該試驗會測量同時患有2型糖尿病和慢性腎病的患者的尿液蛋白量和腎功能的變化值。

“這些聯合用藥療法大有希望，令人興奮。”比約恩斯塔德說道。一些藥物組合也許不僅能提供額外益處，還能減少副作用。譬如，在大鼠實驗中，SGLT2抑制劑減輕一類用于慢性腎病治療的藥物內皮素受體拮抗劑引起的體液潴留和水腫。阿斯利康公司在資助兩個針對2型糖尿病或慢性腎病患者的聯合用藥試驗。甚至在腎病學家等待聯合用藥的更多數據時，他們早已贊同，可用SGLT2抑制劑治療慢性腎病的現狀已經給腎病領域帶來新的生機。“它已經給予慢性腎病領域的預防性藥物帶來新能量，”惠勒說，“它讓我想要去嘗試更多藥物，找到更多可以實現這種藥效的藥物。”

資料來源 Nature

本文作者阿曼達 · 基納（Amanda Keener）是一位自由科學記者，2014年在北卡羅來納大學教堂山分校獲得微生物學和免疫學博士學位