致幻劑：從“通靈”到“治病”

1943年4月16日，瑞士藥物化學家阿爾伯特·霍夫曼（Albert Hofmann）在實驗室工作時不小心將一些藥粉灑到了手上，隨后他很快出現迷幻狀態，大約過了兩個小時后這種狀態才漸漸消失。這些藥粉是他在研究一種可以刺激呼吸和循環系統的藥物時，無意中利用麥角中所含的麥角胺、麥角新堿合成的。為了再次探知這種奇異的感覺，19日，霍夫曼有意服用了非常小劑量的該藥物，30分鐘后迷幻狀態再次出現，于是無法再繼續工作的他騎上自行車飛奔回家，清醒后霍夫曼詳細描述了他的體驗：“在我的視野里，每一樣東西都是搖晃失真的，就像在哈哈鏡中被扭曲的那樣。我還有不能移動的感覺。這種暈旋和昏厥的感覺在一段時間里變得非常強烈，我不能站立，不得不躺到沙發上。我四周的一切變成更加恐怖的狀態。屋子里的所有東西都在旋轉，這些熟悉的物品和一件件家具都變成荒誕恐怖的樣子，它們不停地移動，栩栩如生就像被一種不安定的內力所趨使。我幾乎沒能認出我的女鄰居，她似乎變成了一個惡毒陰險的巫婆，戴著五顏六色的面具。”至此，第一個人工合成的致幻劑麥角酸二乙基酰胺（LSD）的致幻作用被發現，這一天也被稱為“自行車日”。

不過，致幻劑并非霍夫曼的發明，以大麻和南美洲亞馬孫雨林的“死藤水”為代表的自然來源致幻劑已被人類使用了數千年。在漫長的歷史實踐中，致幻劑的其他作用逐漸被發現。近代以來某些致幻劑如大麻、LSD逐漸被用于娛樂，并因此在許多國家被列為管制藥物。然而近年，越來越多的科學家和醫學專家開始關注致幻劑對于疾病，尤其是精神障礙的治療作用。并且隨著藥物化學和生物醫學的發展，在現有致幻劑基礎上開發低致幻、非成癮和療效更好的致幻劑類似物成為可能。現代科學正在讓致幻劑從“脫韁的猛獸”向著可控的工具演變。

什么是幻覺和致幻劑

醫學上將幻覺定義為在沒有客觀刺激作用于相應感官的條件下，而感覺到的一種真實的、生動的知覺。簡而言之就是看到、聽到、感覺到不存在的事物。幻覺是精神分裂癥等精神疾病的典型癥狀，但絕不是只有精神障礙患者才存在幻覺。正常人在特定條件下也會出現幻覺，例如當我們期盼親人早點回家，耳畔就仿佛傳來腳步聲和敲門聲。事實上是，大多數人都曾經有過幻覺的體驗。近年來科學界有觀點認為幻覺和正常感知覺一樣是大腦對外界信息重構的結果。例如2017年《科學》雜志中一篇文章就提到：“當我們和世界交互時，并不只是被動地通過眼睛和耳朵感知感官輸入。事實上，我們在頭腦中建立了一個模型，來預測會出現什么。當這些預期沒有實現時，有時可能會轉化為幻覺。”因此，某種意義上來說幻覺不僅不是“洪水猛獸”，甚至可以說是正常大腦運行的生物學過程。

致幻劑是指影響人的中樞神經系統，可引起感覺和情緒上的變化，對時間和空間產生錯覺、幻覺的天然或人工合成的一類物質。按照是否作用于5-羥色胺（5-HT）受體可分為經典致幻劑和非經典致幻劑。具有5-HT2A受體激動作用的致幻劑被稱為經典致幻劑，如賽洛西賓、LSD和麥司卡林等；不作用于5-HT2A受體的致幻劑稱為非經典致幻劑，包括大麻、亞甲二氧甲基苯丙胺（MDMA，即“搖頭丸”）。

在作用于5-HT2A受體的經典致幻劑中，按照核心結構不同可以再分為色胺、苯烷基胺和麥角堿三類。色胺類的代表性物質為賽洛西賓和二甲基色胺（DMT）。前者是“神奇蘑菇”的有效成分，近年來被發現有抗抑郁、減少酒精成癮等作用；后者則是南美洲“通靈飲料”死藤水的有效成分。麥角堿類的代表物質為LSD，即“自行車日”的主角物質。苯烷基胺類的核心結構比較簡單，代表性物質包括二甲氧基溴代苯丙胺（DOB）和二甲氧基甲基苯丙胺（DOM）。

致幻劑的前世今生

早在數千年前，人類便開始主動使用致幻劑。根據2019年發表在《科學進展》（Science Advances）上的一項考古研究，有直接證據表明早在至少2 500年前，帕米爾高原的居民就開始使用陶器加熱大麻進行致幻活動。在人類社會早期，致幻劑主要被用于宗教儀式。例如南美洲薩滿儀式中會讓人們集體飲用由卡皮木和死藤混合煮制而成的死藤水，這一過程被認為“有利于與神靈交流”。在此基礎上，致幻劑如死藤水和神奇蘑菇被巫醫們用于緩解疾病帶來的痛苦。

此外，歷史上還出現過一些與致幻劑相關的歷史事件，例如16世紀發生在美國臭名昭著的塞勒姆審巫案：美國塞勒姆鎮一個牧師的女兒突然得了一種當時叫作“跳舞病”的怪病。人們認為這是巫術所至，是村里的黑人女奴蒂圖巴和另一個女乞丐，還有一個孤僻的從來不去教堂的老婦人施展的巫術。人們對這3名女人嚴刑逼供，最終先后有20多人死于這起冤案中，另有200多人被逮捕或監禁。但事實上，這起事件的元兇是人們誤食了麥角菌感染的大麥，攝入致幻物質導致了所謂的“跳舞病”，而非所謂巫術所致。

近兩個世紀，尤其是霍夫曼合成LSD以后，致幻劑作為治療和娛樂藥物被廣泛應用。到1960年代已經有多項臨床試驗試圖研究LSD和賽洛西賓等致幻劑對于精神疾病的治療作用。然而，隨著美國等多個國家將致幻劑列為管制藥物，從1970年代開始致幻劑相關研究沉寂了數十年。近十年來，隨著藥物化學和生命科學的進步，科學界再次被致幻劑的神奇作用所吸引，致幻劑不僅被認為有巨大的治療潛力，而且有助于幫助我們認識意識的本質和大腦的工作模式。在此期間，致幻劑相關的研究迅速復興，并且已經取得了一些振奮人心的研究結果。

“迷幻之旅”背后的神經科學原理

1950年代，一位美國的精神科醫生奧斯卡·簡尼格（Oscar Janiger）曾經讓某位藝術家服用50mg的LSD，并讓他在服藥后每隔一小時為這位醫生畫一幅畫像。在接下來的9幅素描中，線條由平靜到粗獷到炸裂，輪廓由穩定到很快變形，表明藝術家對現實的感知已經出現了扭曲，并且隨著藥效發作愈演愈烈。這樣奇幻的體驗與我們大腦中的神經遞質5-羥色胺有關。大部分我們前面提到的致幻劑，包括LSD、賽洛西賓都屬于5-HT受體激動劑，主要通過與5-HT2A受體結合，激活下游通路，產生一系列生理反應，從而不需要依賴眼耳口鼻，可以繞過感官直接產生知覺。5-HT2A受體的激活也與許多高級智能活動相關，因此服用致幻劑之后也會產生廣泛的情緒、認知、意識活動的改變。

不同的人服用同一種致幻劑后可能會看到不同的景象，這主要與個體的經驗和經歷有關。那不同的致幻劑是否會產生不同的幻覺體驗呢？美國一位瘋狂的藝術家布萊恩·桑德斯（Bryan Saunders）從1995年開始嘗試吞下各式各樣可能產生幻覺體驗的毒品和藥物，并在每次使用后畫下一幅自畫像，20多年來創作了超過8 000幅畫像。在進食了迷幻蘑菇之后，對聽覺和感覺會變得敏感，畫像的色彩看起來異常繽紛，線條扭曲，像是進入了迷幻瑰麗的世界。而服用可卡因的自畫像線條粗放，畫面張力十足，看起來整個人精力充沛，興奮得像是要爆炸了一樣。不同致幻劑產生不同致幻效果的原因可能有兩個：一是不同致幻劑分子與不同的受體結合。盡管我們初步認為致幻劑主要作用于5-HT2A受體，但色胺類和麥角堿類結構致幻劑的效應可同時由5-HT1A和5-HT2A受體介導。有研究表明，部分致幻劑，如二甲氧基碘代苯丙胺（DOI），在低劑量時主要激活5-HT2A受體，但在高劑量時會激活5-HT2C受體，產生與低劑量激活相反的效應。另一方面，盡管不同致幻劑分子都結合5-HT2A受體，但可通過激活下游不同的通路發揮不同的作用。這也為后續科學家改造致幻劑分子提供了新思路。

5-HT2A受體在中樞神經系統分布廣泛，主要高密度分布在大腦皮層區域，尤其是大腦前額葉皮質第V層錐體細胞群。這或許能解釋為什么致幻劑激活了5-HT2A受體誘導的神經可塑性變化，會在高級腦功能上被感知。大多數谷氨酸能神經元表達5-HT2A受體，5-HT2A受體激動劑可誘導谷氨酸的異常釋放。有研究證明，與服用安慰劑組的大腦網絡相比，致幻劑作用下大腦功能的整合程度大大提高，不同大腦神經單元之間的交互明顯增多。這種大腦網絡整體性的改變，不同于傳統藥物只作用于局部腦區或特定神經環路，致幻劑在更高維度上將生物學基礎與心理現象整合起來，從而帶來一種心理上超然體驗的改變。

致幻劑——精神疾病治療的新希望

從霍夫曼的第一次LSD之旅之后，公眾對致幻劑的興趣也日益提升，許多藝術家借助致幻劑尋找創作的靈感。作家凱魯亞克（Kerouac）服用致幻劑后，在持續亢奮的狀態下一口氣寫完12萬字的《在路上》，并催生了美國1960年代的嬉皮士運動。披頭士樂隊的迷幻搖滾音樂也與成員的藥物濫用不無關系。并且由于生產、銷售和使用都缺乏監管，致幻劑的負面效果一度造成政府和社會的恐慌，在1970年代被全面嚴格禁止。

誠然，它的致幻作用、潛在的成癮性和副反應令人聞之色變。但實際上，致幻劑在引起科學家注意之初，就被認為具有治療精神健康疾病的潛力，并衍生了多項研究。在被禁之后，大批研究人員并不甘心致幻劑的臨床價值被埋沒，在他們的不懈努力下，近十年來，被“打入冷宮”的致幻劑終于又能重見曙光。

2016年卡哈特-哈里斯（Carhart-Harris）教授及其團隊在《柳葉刀-精神病學》（Lancet Psychiatry）上報道了一個用賽洛西賓治療難治性抑郁癥的小樣本臨床研究，在兩次連續用藥之后，患者的抑郁癥狀明顯改善，效果持續三個月以上。后來，他們又讓健康被試者在監護的情況下，服用致幻劑后進行腦功能影像學掃描，結果發現被試者大腦中，默認網絡（DMN）中的血流逐漸減少，卡哈特-哈里斯認為DMN發生的這種深刻而有意義的改變表明，迷幻藥就像一個重啟按鈕，降低了DMN的活躍程度，通過打破大腦慣常的活動模式來改變固有的思維方式，從而對某些精神疾病如抑郁癥、強迫癥具有治療作用（圖“致幻劑提高大腦整合度”）。2019年卡哈特-哈里斯在倫敦帝國理工大學成立了世界上首個致幻劑研究中心，致力于研究致幻劑在心理健康中的作用，以及作為探索大腦意識基礎的工具。

如今致幻劑相關的臨床研究有兩個問題值得關注：傳統藥物不能治的精神病，致幻劑能不能治？傳統藥物能治的精神病，致幻劑能不能治得更好？

相對于傳統抗抑郁藥物束手無策的難治性抑郁癥，研究已經證明致幻劑具有很大的應用空間，而對于傳統藥物有一定療效的抑郁癥，致幻劑呈現出短期內起效快、療效更持久、副作用小等優勢。2019年美國食品藥品管理局（FDA）已經批準將賽洛西賓用于治療藥物抵抗性抑郁癥。

除了抑郁癥研究，致幻劑用于治療其他精神疾病的研究也在世界范圍內如火如荼地進行著，其中創傷后應激障礙（PTSD）和酒精使用障礙已經在臨床研究中獲得了肯定的證據。2021年《自然-醫學》（Nature Medicine）報道了一項用于輔助治療PTSD的三期臨床實驗，結果顯示MDMA的治療效果非常好，甚至可能優于目前最常用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物，并且其安全性和耐受性也良好。2022年一項發表在《美國醫學會雜志-精神病學》（JAMA Psychiatry）的研究發現，與安慰劑組相比，接受32周致幻蘑菇提取物賽洛西賓治療的患者后期酗酒程度顯著降低，提示致幻劑與心理治療聯用對酒精成癮的具有長期治療效果。

但需要指出的是，致幻劑從科學研究真正走向臨床應用仍然有兩個最重要的問題亟待回答。首先，關于致幻劑治療精神疾病的機理目前沒有確切的答案。盡管近年來科學家已經進行了大量的探索，并取得了諸多進展。有研究表明致幻劑進入大腦后，能引起樹突棘密度持續增加，使神經信號傳遞效率大幅提升；處于精神疾病狀態的大腦各區域往往協調性下降，而致幻劑通過增加大腦功能整體性，使其“齊心協力”，從而達到治療效果。還有一部分人認為，致幻劑使大腦進入一個開放的狀態，增強使用者的心理可塑性，從而增強心理治療的效果。但是這也帶來了第二個爭議，即致幻劑發揮治療作用中致幻效果是否是必須的？雖然致幻劑在生理上的副作用較小，且通常是暫時性的，但是致幻劑使用后帶來自我知覺異常、感覺混雜、情緒過山車等問題，部分個案報道服用致幻劑后出現了驚恐、暴力念頭和自殘行為。因此致幻劑機制的復雜程度和致幻副作用使其在推向臨床時存在一些阻力。

面對第一個問題，鼓舞人心的是，現在以及未來很長一段時間，針對致幻劑機制的研究必將呈現爆發式增長，而許多新技術的出現讓致幻作用有跡可循。高密度腦電、高密度磁共振等觀測技術和腦深部電刺激（DBS）、經顱磁刺激（TMS）等神經調控技術讓我們未來可以高時間、空間分辨率地研究致幻過程中的腦功能變化。再結合透明腦、單細胞精度鈣成像等動物實驗新技術，以及機器學習等高通量分析技術，我們的愿景是讓“神奇”的致幻作用在神經機制上有跡可循。而第二個問題，致幻劑“療效”與“副作用”的分離已經不再是天方夜譚。自2020年開始，許多研究人員，通過改造小分子藥物，使致幻劑結合5-HT2A受體后，選擇性只激活抗抑郁作用的下游通路，而不產生致幻作用。

結語

致幻劑的歷史可以從遠古時代的薩滿“通靈”之水追溯到1943年人類第一次有意識地使用人工合成致幻劑，隨后經歷了長達數十年的“冰封時期”，近年來又因其對精神疾病的巨大治療潛力重回大眾視野。盡管圍繞在它身上的許多謎團還未解開，但所有藥物的應用都是一把雙刃劍，隨著越來越多科學研究的開展，以及藥品生產和應用的精細化管控，我們有理由相信，假以時日，致幻劑作為一種極具前景的物質將在精神疾病的治療乃至神經科學和心理學研究中掀起一場革新的風暴。

本文根據筆者在上海市科學技術普及志愿者協會主辦的 “海上科普論壇”上的報告撰寫而成