左旋肉堿酒石酸鹽的制備方法

摘" " " 要：左旋肉堿酒石酸鹽被認(rèn)為是人體內(nèi)肉毒堿的生物活性形式，人體的所有部位幾乎都有它的儲(chǔ)存，但肌肉細(xì)胞、心臟細(xì)胞儲(chǔ)存較多。左旋肉堿酒石酸鹽是左旋肉堿應(yīng)用的理想形式，并廣泛應(yīng)用于保健品、食品、化妝品、藥品等行業(yè)。以左旋肉堿為起始原料，經(jīng)與酒石酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，從而制得左旋肉堿酒石酸鹽。通過(guò)更改酒石酸的投料方式和溶劑及其配比，有效提高了左旋肉堿酒石酸鹽的收率指標(biāo)，并且使溶劑回收變得更便捷、更易操作，對(duì)實(shí)際生產(chǎn)具有重要的指導(dǎo)意義。

關(guān)" 鍵" 詞：左旋肉堿酒石酸鹽；收率；溶劑回收

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ460.1" " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A" " " 文章編號(hào)： 1004-0935（2023）06-0836-04

左旋肉堿酒石酸鹽，分子式為C11H18NO8，相對(duì)分子質(zhì)量為292.26，CAS為36687-82-8，結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

左旋肉堿酒石酸鹽是左旋肉堿的穩(wěn)定形勢(shì)，有效成分依然是左旋肉堿，起作用和效果與左旋肉堿完全相同，是應(yīng)用于固體特別是片劑和膠囊的最佳形式[1-2]。我國(guó)食品添加劑衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)GB2760—1996規(guī)定了左旋肉堿酒石酸鹽為食品營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑，可應(yīng)用于咀嚼片、飲液、膠囊、乳粉及乳飲料等[3]。

肉堿的研究起始于20世紀(jì)初期。1905年，俄國(guó)人GULEWITSCH和KRIMBERG從肉類(lèi)提取物中發(fā)現(xiàn)了L-肉堿，自此以后，各國(guó)科學(xué)家紛紛開(kāi)始進(jìn)行深入研究 [4-6]。目前左旋肉堿已應(yīng)用于醫(yī)藥、保健和食品等領(lǐng)域，并已被瑞士、法國(guó)、美國(guó)和世界衛(wèi)生組織規(guī)定為法定的多用途營(yíng)養(yǎng)劑[7-8]。在醫(yī)藥方面，左旋肉堿適用于多種與心臟健康有關(guān)的治療，包括預(yù)防心臟病、改善患有充血性心臟問(wèn)題患者的心臟功能、盡量減少心臟病發(fā)作之后的相關(guān)身體損害、減少絞痛的痛苦、在不影響血壓的情況下改善心律不齊以及當(dāng)需要增加高密度膽固醇或好膽固醇時(shí)左旋肉堿可以減少血液中的三酸甘油脂及膽固醇水平[9-10]。與此同時(shí)，由于左旋肉堿可促使脂肪轉(zhuǎn)化為能量，又對(duì)人體無(wú)毒副作用，很多愛(ài)美人士將其視為“最安全”的減肥藥，但是左旋肉堿僅僅是一種保健食品，并不是規(guī)范的“減肥藥”，也不是減肥的關(guān)鍵所在，如果不配合適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)，補(bǔ)充再多也是枉然[11-13]。目前，市面上生產(chǎn)左旋肉堿酒石酸鹽主要是以左旋肉堿為起始原料，含水乙醇為溶媒，滴加酒石酸乙醇溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)的方式。但是，在生產(chǎn)過(guò)程中普遍存在損失大、成本高、結(jié)晶困難等難題。張衛(wèi)軍[14]等曾通過(guò)采用活性炭吸附，制備出一種無(wú)魚(yú)腥味的左旋肉堿酒石酸鹽，使其質(zhì)量符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，并工藝操作簡(jiǎn)便、適合工業(yè)化生產(chǎn)，但是收率指標(biāo)并沒(méi)有顯著提升。鑒于此，為了解決現(xiàn)有工藝的不足，本研究提供了一種左旋肉堿酒石酸鹽的制備方法，解決收率低、損失大、成本高等問(wèn)題。

1" 實(shí)驗(yàn)部分

1.1" 試劑

左旋肉堿，東北制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)；酒石酸，常茂生物化學(xué)工程股份有限公司生產(chǎn)；乙醇，甲醇等試劑來(lái)自國(guó)藥集團(tuán)；純化水為產(chǎn)品檢驗(yàn)中心自制。

1.2" 儀器

數(shù)顯電動(dòng)攪拌器，金壇區(qū)西城新瑞儀器廠(chǎng)；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；DZF型真空干燥箱，北京市永興明醫(yī)療儀器有限公司。

1.3" 實(shí)驗(yàn)步驟

向250 mL三口瓶中加入33 g左旋肉堿固體和150 mL含水乙醇或70 mL含水甲醇，升溫?cái)嚢枞芙猓笮鈮A全部溶解、料液變澄清后緩慢加入酒石酸15.5 g，于回流狀態(tài)下保溫反應(yīng)2 h。然后自然降溫至55～60 ℃，加入左旋肉堿酒石酸鹽晶種，攪拌析晶2 h，降溫至50 ℃，攪拌析晶1 h，待料液溫度降至20 ℃以下時(shí)，過(guò)濾，干燥，得到左旋肉堿酒石酸鹽成品。

2" 結(jié)果與討論

2.1" 酒石酸乙醇溶液對(duì)左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品收率的影響

2.1.1" 酒石酸乙醇溶液對(duì)酒石酸質(zhì)量濃度的影響

酒石酸是一種羧酸，它與乙醇能夠進(jìn)行酯化反應(yīng)，故酒石酸溶于乙醇后，隨著攪拌時(shí)間的延長(zhǎng)，酒石酸的質(zhì)量濃度越來(lái)越低，如表1所示。

2.1.2" 酒石酸在乙醇中攪拌時(shí)間對(duì)左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品收率及純度的影響

酒石酸乙醇溶液的攪拌時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率及純度的影響如表2所示。酒石酸乙醇溶液中酒石酸的質(zhì)量濃度隨著攪拌時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，導(dǎo)致左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品的收率低。同時(shí)，由于酒石酸逐漸減少使得左旋肉堿過(guò)量，導(dǎo)致制備的產(chǎn)品不僅收率低，而且料液略黏稠，難過(guò)濾。

2.2" 酒石酸甲醇溶液對(duì)左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品收率的影響

2.2.1" 酒石酸甲醇溶液對(duì)酒石酸質(zhì)量濃度的影響

甲醇和乙醇都屬于飽和醇類(lèi)，因此理化性質(zhì)有很多相似之處，但是甲醇的溶解性更強(qiáng)，能夠溶解更多的無(wú)機(jī)鹽。甲醇具有醇所具有的化學(xué)性質(zhì)，也能夠和酒石酸進(jìn)行酯化反應(yīng)，并且反應(yīng)更快，酒石酸損失更多，如表3所示。

2.2.2" 酒石酸在甲醇中攪拌時(shí)間對(duì)左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品收率及純度的影響

酒石酸甲醇溶液的攪拌時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率及純度的影響如表4所示。酒石酸甲醇溶液中酒石酸的質(zhì)量濃度隨著攪拌時(shí)間的延長(zhǎng)降低速度更快，使得左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品的收率降低幅度更大。但是，料液不黏稠，易過(guò)濾。

2.3" 酒石酸投料方式對(duì)左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品收率的影響

由于酒石酸在甲醇、乙醇等醇類(lèi)溶劑中溶解時(shí)因進(jìn)行酯化反應(yīng)而遭到破壞，導(dǎo)致產(chǎn)品收率偏低。但是左旋肉堿酒石酸鹽在醇類(lèi)溶劑中穩(wěn)定性良好，因此將酒石酸的投料方式改為固體直接投料，使酒石酸與左旋肉堿直接反應(yīng)成鹽，不僅避免了酒石酸在醇類(lèi)溶劑中遭到破壞的問(wèn)題，也大幅提升了左旋肉堿酒石酸鹽的收率指標(biāo)，并且使操作更加便捷。

2.3.1" 以乙醇為溶劑制備左旋肉堿酒石酸鹽

不同投料方式對(duì)產(chǎn)品收率和純度的影響如表5所示。

更改酒石酸投料方式后，對(duì)左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品的純度基本無(wú)影響，但是使得收率指標(biāo)提升" 了1.33%。

2.3.2" 以甲醇為溶劑制備左旋肉堿酒石酸鹽

不同投料方式對(duì)產(chǎn)品收率和純度的影響如表6所示。

更改酒石酸投料方式后，對(duì)左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品的純度基本無(wú)影響，但是使得收率指標(biāo)大幅提升，提高了4.82%。

2.4" 不同溶劑及配比對(duì)左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品收率的影響

以乙醇為溶劑時(shí)，左旋肉堿酒石酸鹽的反應(yīng)料液呈白色渾濁，是非均一性的，即料液靜止后為分層狀態(tài)，上層為溶媒層、下層為酒鹽料液層。而以甲醇為溶劑時(shí)，反應(yīng)料液是澄清透明的，具備良好的均一性。而且甲醇的用量是乙醇用量的1/2，含水量是乙醇的1/3。在降溫析晶過(guò)程中，以甲醇為溶劑的左旋肉堿酒石酸鹽反應(yīng)料液能夠自然析晶無(wú)需加入晶種進(jìn)行導(dǎo)晶，并且收率和純度都明顯優(yōu)于以乙醇為溶劑制備的左旋肉堿酒石酸鹽，溶劑殘留也都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。不同溶劑及配比對(duì)左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品收率和溶劑殘留的影響如表7、表8所示。

2.5" 溶劑回收率及其質(zhì)量情況的考察

制備左旋肉堿酒石酸鹽會(huì)產(chǎn)生大量的母液，為了循環(huán)利用，節(jié)約成本，母液一般會(huì)進(jìn)行蒸餾回收處理，因?yàn)槠渲饕煞志褪怯袡C(jī)溶劑。乙醇的沸點(diǎn)是78 ℃，和水能夠形成恒沸物，因此回收率低，含水量大，殘液量也比較大；甲醇的沸點(diǎn)是64.8 ℃，與水不形成恒沸物，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單蒸餾就能夠得到純甲醇，并且殘液量少，回收率高，更具有經(jīng)濟(jì)性。溶劑的回收情況如表9 所示。

本研究通過(guò)更改酒石酸的投料方式和溶劑及其配比大幅提升了左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品的收率，明確了酒石酸采用固體投料方式，溶劑采用含水3%的甲醇溶液能夠制備出收率高、質(zhì)量合格的左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品，與此同時(shí)，降低了溶劑的回收成本，使溶劑回收更加便捷可行，對(duì)指導(dǎo)左旋肉堿酒石酸鹽生產(chǎn)工藝的優(yōu)化控制有重要意義。

3" 結(jié)束語(yǔ)

本研究對(duì)左旋肉堿酒石酸鹽產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了優(yōu)化，有效解決了其收率偏低的問(wèn)題。但是，是否還有其他因素制約產(chǎn)品收率還需進(jìn)一步研究。

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Abstract： L-carnitine tartrate is considered to be the biologically active form of carnitine in the human body， human body has its storage in almost all parts， but muscle cells and heart cells store more L-carnitine tartrate. L-carnitine tartrate is an ideal form for L-carnitine applications and is widely used in health care products， food， cosmetics， pharmaceuticals and other industries. In this paper， L-carnitine was used as the starting material，and salt-forming reaction with tartaric acid was carried out to obtain L-carnitine tartrate. By changing the feeding mode， solvents and its ratio of tartaric acid， the yield index of L-carnitine tartrate was effectively improved， and the solvent recovery became more convenient and easier to operate， which had important guiding significance for actual production.

Key words： L-Carnitine tartrate; Yield; Solvent recovery