鐵死亡與炎癥性腸病的研究進展

【摘要】 炎癥性腸病（IBD）是一組慢性非特異性胃腸道炎癥性疾病，其病因和發病機制可能與環境、基因易感性、腸道微生物群和免疫反應相關。鐵死亡是近年來發現的一種鐵依賴的脂質氫過氧化物累積所致的細胞死亡，受到包括谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽過氧化物酶4（GPx4）的脂質修復系統的嚴密調控。研究表明，IBD患者受損的腸道可表現出鐵沉積、GSH耗竭、GPx4失活和脂質過氧化（LPO）等鐵死亡的基本特征。此外，操縱鐵死亡的關鍵基因可以改變IBD的進展、嚴重程度甚至發病率。本文概述了鐵死亡的基本機制，并就近年來鐵死亡的相關信號通路在IBD中的研究展望予以綜述，總結出鐵死亡可通過外源性（轉運蛋白依賴途徑）和內源性（酶調控途徑）途徑啟動，從而調控IBD，為未來臨床IBD的治療提供新方向。

【關鍵詞】 炎癥性腸病；鐵死亡；活性氧；脂質過氧化作用；治療；綜述

【中圖分類號】 R 574 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0698

【引用本文】 蒲瑜，張吉翔，董衛國. 鐵死亡與炎癥性腸病的研究進展［J］. 中國全科醫學，2023，26（29）：3698-3703. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0698. ［www.chinagp.net］

PU Y，ZHANG J X，DONG W G. Advances in ferroptosis and inflammatory bowel disease［J］. Chinese General Practice，2023，26（29）：3698-3703.

Advances in Ferroptosis and Inflammatory Bowel Disease PU Yu1，ZHANG Jixiang2，DONG Weiguo2*

1.Department of General Practice，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

2.Department of Gastroenterology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

*Corresponding author：DONG Weiguo，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：dongweiguo@whu.edu.cn

【Abstract】 Inflammatory bowel disease （IBD） is a group of chronic non-specific gastrointestinal inflammatory conditions，whose pathogenic factors and pathogenesis may be related to environmental factors，genetic susceptibility，gut microbiota and immune responses. Ferroptosis is a newly found cell death caused by the accumulation of iron-dependent lipid hydroperoxides，which is tightly regulated by a lipid repair system including glutathione （GSH） and glutathione peroxidase 4 （GPx4）. Increasing studies have reported the fundamental features of ferroptosis in the injured gastrointestinal tract in IBD patients，including iron deposition，GSH exhaustion，GPx4 inactivation，and lipid peroxidation. Furthermore，regulating the key ferroptosis-related genes may alter the progression，severity，or even morbidity of IBD. We reviewed the basic mechanism of ferroptosis，and the prospect of ferroptosis pathways as therapeutic targets in IBD. In addition，the initiation of ferroptosis for improving IBD by extrinsic（transporter-dependent） or intrinsic（enzyme-regulated）pathway，may be a new direction for clinical treatment of IBD.

【Key words】 Inflammatory bowel diseases；Ferroptosis；Reactive oxygen species；Lipid peroxidation；Therapy；Reviews

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一組慢性非特異性胃腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病（Crohn's disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）。作為一類多因素多基因相互作用的復雜疾病，其病因和發病機制目前尚不明確，目前普遍認為與環境、基因易感性、腸道微生物群和免疫反應相關［1］。鐵死亡是一種鐵依賴性的，區別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型細胞程序性死亡方式［2］。鐵死亡能夠激活機體炎性反應，參與炎性反應進程［3］。進一步研究發現，鐵死亡通過鐵過載、谷胱甘肽（GSH）耗竭、谷胱甘肽過氧化物酶4（GPx4）失活和脂質過氧化（LPO）參與IBD的發生、發展過程。本文將對鐵死亡的機制及其與IBD的相關研究進行綜述，為尋找IBD治療靶點提供新的思路和手段。

本文以“inflammatory bowel disease，Crohn's disease，ulcerative colitis，Ferroptosis，lipid peroxidation，ROS，Fe，GSH，Gpx4”為英文關鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science；以“炎癥性腸病、鐵死亡、脂質過氧化、活性氧、谷胱甘肽、鐵代謝”為中文關鍵詞檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網及中國生物醫學文獻服務系統。檢索時間為建庫至2022-03-01。文獻納入標準：關于IBD與鐵死亡發生機制的相關文獻；研究對象為人或動物的文獻；近10年公開發表的中文和英文期刊文獻。文獻排除標準：文獻為案例報道、會議論文或編輯意見等文體；重復的相關文獻。

1 鐵死亡概述

鐵死亡是一種可調節的新型細胞死亡形式。發生過程涉及活性氧（ROS）蓄積和脂質過氧化物形成，即LPO。研究發現，ROS產生的氧自由基更易攻擊多不飽和脂肪酸（PUFA，多個雙鍵）這一類含有更多不飽和鍵的大分子化合物，從而發生LPO［4］。LPO分解產生的兩種產物4-羥基壬烯醛（4-HNEs）和丙二醛（MDAs）引起細胞膜中蛋白質和核酸的異常共價修飾，導致細胞膜的脂質雙分子層穩定性遭到破壞，細胞膜解體，從而啟動細胞鐵死亡程序［4-6］。過量的ROS主要來源于兩個部分：細胞內動態鐵池（labile iron pool，LIP）中的二價鐵通過芬頓反應或脂氧合酶（LOXs）產生過量的ROS，GSH/GPx4抗氧化防御系統失活或ROS的生成超出GSH/GPx4的代償限度。此外，細胞膜上的PUFA亦可在相關酶的作用下發生LPO［5］。

鐵死亡是鐵依賴過程，鐵有兩種氧化態：亞鐵（Fe2+）和鐵（Fe3+）。食物中的鐵經攝入后在腸道中還原成Fe2+進入小腸黏膜上皮細胞，吸收入血的Fe2+經銅藍蛋白氧化為Fe3+，Fe3+與血清中的轉鐵蛋白（TF）結合，在STEAP3金屬還原酶和二價金屬離子轉運體1（divalent metal transporter 1，DMT1）作用下被還原為Fe2+并儲存到LIP中，再釋放入胞質［7］。Fe2+儲存于鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，FTL）與鐵蛋白重鏈1（ferritin heavy chain 1，FTH1）組成的鐵蛋白復合物中，多余的Fe2+則由膜鐵轉運蛋白1（ferroportin1，Fpn1）將其氧化成Fe3+出胞，參與體內鐵再循環維持細胞內鐵穩態。同時細胞內游離的Fe2+是LOXs的輔助因子，而LOXs是鐵死亡的核心因素［6］。細胞內鐵代謝關鍵蛋白功能失調或鐵穩態被破壞，均將引起ROS蓄積，從而導致鐵死亡。GPx4通過將有毒的脂氫過氧化物（L-OOH）轉化為無毒脂醇（L-OH）來降低脂質過氧化物的毒性，保護膜脂雙層，預防鐵死亡［8］。在這個過程中，NADPH減少以充當電子供體，故檢測NADPH的豐度可用于預測鐵死亡的發生［9］。GSH作為GPx4的輔助因子，可防止ROS的積累，GSH的缺失也可能間接抑制GPx4的功能［10］。胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體（system xc-）是由亞基SLC7A11和SLC3A2以二硫鍵組成的異二聚體，介導細胞內谷氨酸和細胞外胱氨酸進行1∶1交換。胞內胱氨酸迅速轉化為GSH的合成原料半胱氨酸［11］。總體來說，通過抑制GSH耗竭或補充GSH含量，提高GPx4活性，可抑制細胞發生鐵死亡。

研究發現，鐵死亡的靈敏度與脂質代謝失衡密切相關，游離的PUFA必須被酯化成膜磷脂并經過氧化才能傳遞鐵死亡信號，脂質組學研究表明含有花生四烯酸（Aa）和腎上腺酸（AdA）的磷脂酰乙醇胺（PEs）是被氧化并導致細胞鐵死亡的關鍵磷脂［5］。細胞膜中PUFA的生物合成和重構需要長鏈酰基輔酶ａ合成酶家族成員４（ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶３（LPCAT3）參與，ACSL4將Aa和AdA分別合成花生四烯酰CoA（AA-CoA）和腎上腺酰CoA（AdACoA），后兩者進一步通過LPCAT3參與PEs等膜磷脂的合成。這些合成的膜上長鏈PUFA可通過Fe2+，由LOXs催化氧化生成有害的PEAA-OOH和PE-AdA-OOH，從而誘導細胞發生鐵死亡，因此，ACSL4和LPCAT3被認為是調控鐵死亡的關鍵酶［12］。

此外，鐵死亡抑制蛋白1（FSP1，也稱為AIFM2）主要在質膜上，作為氧化還原酶通過NAD（P）H催化將泛醌（CoQ10）還原為泛醇（CoQ10H2），CoQ10H2作為親脂性自由基捕獲抗氧化劑，來對抗LPO自由基，從而抑制鐵死亡的發生［13］。研究表明，三磷酸鳥苷環水解酶1（GCH1）是一種有效的鐵死亡抑制劑，介導了鐵死亡抵抗。GCH1是參與四氫生物蝶呤（BH4）產生的限速酶，BH4作為膜抗氧化劑來防止鐵死亡［9］。GCH1-BH4軸通過增加抗氧化劑BH4的產生和減少CoQ10的豐度來控制LPO。

越來越多的研究發現，在癌癥、退行性疾病、心臟、腎臟和肝臟的缺血/再灌注（I/R）組織中也出現了鐵蓄積、GSH和GPx4的水平降低、LPO等鐵死亡的特征，鐵死亡參與了多種疾病的發生發展［14-15］。細胞鐵死亡通路見圖1。

2 鐵死亡與IBD

腸黏膜屏障在IBD的發病中發揮重要作用［16］。研究發現，UC患者和實驗性結腸炎小鼠的腸黏膜上皮細胞內線粒體縮小、線粒體嵴降低等鐵死亡細胞內形態學改變；同時發現，腸上皮細胞中鐵死亡生物標志物環加氧酶2（PTGS2）增加［17］，LPO標志物ROS、環氧化酶2（COX2）和ACSL4在組織、mRNA和蛋白水平上高表達［18-20］，而抑制ROS產生的超氧化物歧化酶（SOD）則低表達［20］。

如前所述，鐵蓄積、GSH耗竭、GPx4失活和LPO是鐵死亡的基本特征，IBD患者及小鼠腸組織上皮細胞中表現出鐵死亡相關特征。鐵死亡的代謝途徑分為外源性（轉運蛋白依賴途徑）和內源性（酶調控途徑），通過外源性（鐵代謝、氨基酸-GSH/GPx4）途徑和內源性（內質網應激、Nrf2/HO-1信號通路、AKT/IKK/P65和ERK/IKK/P65信號級聯反應等）途徑影響鐵死亡的發生，從而調控IBD。

2.1 外源性途徑

2.1.1 鐵代謝 體外攝入鐵由細胞外Fe3+進入細胞內轉變為Fe2+，通過芬頓反應或LOXs產生過量的ROS引起鐵死亡。研究發現IBD腸道組織中鐵含量增加，在細胞鐵死亡的芬頓反應中起到重要作用的Fe2+含量較高，FTL和FTH1的mRNA和蛋白水平均明顯升高，FTH1陽性信號主要見于腸上皮細胞，提示鐵死亡主要發生在上皮細胞。同時研究表明去鐵胺（DFO）可通過螯合過量的游離鐵以減少鐵死亡，對抗結腸炎［17］。遺傳性血色素沉著癥以血色沉著癥基因（Hfe）的隱性突變為特點，在Hfe基因敲除的模型小鼠的結腸組織中MDAs升高，這表明鐵超載促進腸道細胞的氧化損傷。同時，小鼠結腸黏膜受損，更易患上結腸炎，這表明鐵超載在結腸炎的發病中起到了重要的作用，腸道中鐵超載引起ROS蓄積，并且引起細胞鐵死亡，可能是結腸炎的致病機制［21］。

臨床上，IBD患者中鐵缺乏是常見的貧血病因，口服鐵劑是臨床治療缺鐵性貧血的常用方法［22］。然而動物研究發現，口服補鐵可能會改變腸道微生物的組成和代謝過程，加重腸道炎癥［23-24］。一項臨床研究發現，以2.99、3.6 mg/4 184 kJ劃分為低、中、高度鐵劑量攝入組，隨著鐵劑量攝入的增加，受試者UC發病的優勢比值越高，即患病風險增加［25］。不恰當的補鐵方式或過量的鐵劑攝入通常通過芬頓反應和哈伯·韋斯反應引起ROS蓄積，觸發氧化應激，引起LPO，腸上皮細胞受損甚至死亡，破壞腸道黏膜屏障功能，因此，推薦將靜脈注射鐵劑作為臨床活動性UC、嚴重貧血和口服鐵不耐受患者的初始治療。甘草素具有抗氧化和抗炎活性，有望成為抗IBD的有效藥［26］。近期研究發現，對于結腸炎小鼠，補充甘草素可上調鐵蛋白的表達，增加細胞鐵的儲存，降低細胞鐵水平，并進一步抑制結腸炎模型上皮細胞的鐵死亡［27］。目前，鐵超載通過鐵死亡加重腸道黏膜損傷和炎癥的研究仍較少，通過探索鐵代謝與IBD的關系以及相關作用靶點，可以調控細胞鐵死亡的發生，為緩解腸黏膜損傷提供新的方向和思路。

2.1.2 GSH/GPx4 GSH/GPx4在降低脂質過氧化物的毒性，預防鐵死亡方面發揮重要作用。UC和CD患者疾病活動期的腸上皮細胞均表現出GPx4活性降低的特征，提示IBD與鐵死亡有密切聯系［17，28］。進一步研究發現，在GPx4降低或缺乏的腸上皮細胞中，ACSL4通過對PUFA，尤其是Aa的調控，來誘導白介素6（IL-6）和趨化因子（C-X-C基序）配體1（CXCL1）的釋放，從而引起炎癥。此外，ACSL4能限制有抗炎作用的Aa代謝物（如環氧二十碳三烯酸、EETs）的產生。在動物實驗中，與野生型小鼠相比，GPx4缺失的小鼠更容易發生結腸炎，這突顯了GPx4對保護腸道免受LPO損傷，維持腸道動態平衡的重要作用［28］。最新研究發現潘氏細胞在這一過程起到重要作用［29］。研究發現，纖毛苷（curculigoside，Cur）通過提高腸上皮細胞GPx4對硒的敏感性，促進GPx4表達，減輕葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導下UC小鼠結腸的組織學損傷［18］。同樣地，臨床研究表明在缺硒人群中適當補充硒可以增強GPx4活性，避免細胞發生鐵死亡，從而預防IBD的發生［30］。鐵死亡抑制劑Liproxstatin-1（Lip-1）通過抑制LPO，增加GSH、FSP1濃度，促使GPx4恢復正常水平增強抗鐵死亡系統的表達［31］，在研究中也被證實可以改善結腸炎患者癥狀和DSS引起的小鼠結腸炎［19］。近期研究發現，中藥方劑芍藥湯通過激活GPx4，抑制結腸上皮細胞發生鐵死亡，緩解結腸炎、抑制炎癥、恢復腸上皮屏障功能，為中藥方劑治療IBD的臨床療效提供了科學依據［32］。

此外，越來越多的證據表明Nrf2參與了鐵死亡的發生，其可調節GPx4等抗氧化反應元件的表達［33］。在DSS誘導的結腸炎小鼠腸上皮細胞中，觀察到Nrf2-GPx4信號通路下調，促進鐵死亡發生，Furin蛋白酶可通過激活Nrf2-GPx4信號通路抑制鐵死亡、保護腸上皮細胞［34-35］。研究發現柳氮磺吡啶（SAS）通過抑制轉運GSH合成原料的異二聚體xc-活性，從而引起細胞鐵死亡［36］，而SAS是臨床上用于治療IBD的常規藥物，通過影響前列腺素的合成過程，進而達到降低炎性反應的作用。通過動物和臨床實驗進一步探究SAS的濃度對IBD腸上皮細胞的作用，平衡炎癥抑制與鐵死亡的關系，有利于更好地提高藥物療效。

2.2 內源性途徑

2.2.1 內質網應激 研究表明，內質網應激不僅促進了UC的發展，也參與了鐵死亡的發生［37］。蛋白激酶R樣內質網激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）是內質網應激的主要感受器。RSL3是GPx4的一種抑制劑，研究發現PERK抑制劑GSK414不僅抑制了RSL3誘導細胞內內質網應激信號通路eIF2α/ATF4/CHOP的表達，也減少了細胞的鐵死亡，從而改善了小鼠的實驗性結腸炎。這表明鐵死亡通過內質網應激介導的腸上皮細胞死亡來調節UC［17］。進一步研究發現，磷酸化的核因子κB（NF-κB）p65與其上有調節因子eIF2α相互作用抑制了內質網應激介導的腸上皮細胞的鐵死亡［38］，提示NF-κB p65可能是UC潛在的治療靶點。

2.2.2 Nrf2/HO-1信號通路 Nrf2不僅通過Nrf2-GPx4信號通路抑制鐵死亡、保護腸上皮細胞，也通過Nrf2/HO-1通路促進鐵死亡發生。一方面，Nrf2和HO-1在小鼠結腸炎中顯著上調，從而發揮抗炎和抗氧化的作用［19，39］，黃芪多糖（APS）可通過抑制該信號通路來預防小鼠結腸炎和人Caco-2細胞中鐵死亡的發生［40］，推測鐵死亡可能通過Nrf2/HO-1信號通路調節DSS誘導的UC。另一方面，Nrf2/HO-1的過度激活通過擾亂鐵離子代謝的平衡而導致鐵死亡［41-42］。鐵抑素1（Fer-1）可通過下調Nrf2/HO-1表達，并絡合不穩定鐵池中的Fe2+，降低游離鐵濃度，從而抑制鐵死亡，改善結腸炎患者癥狀和DSS引起的小鼠結腸炎［19，43］。目前Nrf2/HO-1信號通路與鐵死亡的具體機制尚不明確，有待進一步研究。

2.2.3 AKT/IKK/P65和ERK/IKK/P65信號級聯反應 母體胚胎亮氨酸拉鏈激酶（MELK）調節細胞增殖、凋亡和分化，影響干細胞表型發生［44］。研究發現，在結腸炎患者和小鼠模型上，MELK表達均高于正常組，MELK抑制劑OTSSP167通過維持腸道微生物正常組成、平衡腸道微生物分布，抑制腸上皮細胞發生鐵死亡，降低腸組織中促炎因子的表達，抑制了體內和體外腸道組織中AKT/IKK/P65和ERK/IKK/P65信號級聯反應，對結腸炎小鼠的腸道組織起到了保護作用［45］。鐵死亡可能通過磷酸化的AKT、ERK、IKK和P65對IBD腸上皮細胞進行調控，為IBD的治療提供新的角度和思路，MELK可能是一個潛在的治療IBD的有效靶分子。

2.3 其他 如前所述，細胞膜上的PUFA發生LPO，從而導致鐵死亡的發生。既往研究提出，IBD的發病率增加與飲食中PUFA（如Aa）的攝入增加同步［46］。在CD患者中進行的大型前瞻性臨床試驗發現，補充PUFA可能會加重腹瀉等IBD癥狀，表明腸道穩態紊亂［47］。α-生育酚是維生素E水解產物中活性較強的一種，可防止PUFA誘導的LPO、細胞因子的產生和中性粒細胞浸潤，一定程度上抑制細胞鐵死亡［28］；此外，飲食中直接補充單不飽和脂肪酸（MUFAs），替代細胞膜上易發生LPO的PUFA，可以防止脂質ROS的積累，預防鐵死亡發生［48］。此外，CoQ10H2作為親脂性自由基捕獲抗氧化劑，來對抗LPO自由基，從而抑制鐵死亡的發生。最近一項隨機對照試驗發現補充CoQ10，CoQ10可在FSP1作用下被還原成CoQ10H2，使緩解期輕度至中度UC患者的炎癥得到有效緩解［49］。目前有關于鐵死亡與IBD的直接臨床研究仍較少，但現階段一系列的研究提出了一個假設，更均衡的飲食（飲食中均衡的鐵、硒、CoQ10和脂肪酸）可能是改善IBD癥狀、維持胃腸道健康、預防IBD發生的更好選擇。這些觀點仍需大量動物實驗和臨床研究予以證明。IBD細胞中鐵死亡調控通路見圖2。

3 小結和展望

鐵死亡作為新發現的細胞死亡模式是目前研究的熱點，大量研究表明鐵死亡與IBD密切相關。本文總結了目前鐵死亡調控IBD的可能信號通路，通過探索鐵死亡的機制和相關作用靶點，可以調控細胞鐵死亡的發生，在一定程度上有效緩解實驗動物IBD的病程進展。但仍有許多問題等待解決：鐵死亡在IBD中內源性代謝途徑的具體機制是什么？如何控制鐵攝入的劑量問題？ROS在大量細胞中廣泛存在，如何特異性地進行干預？除了腸上皮細胞外，腸道免疫細胞是否也會發生鐵死亡？目前，關于IBD的藥物治療主要集中在免疫抑制，這并不能徹底解決腸炎的發生，因此，進一步深入研究并闡明鐵死亡的具體機制和調控因素有望為IBD的治療靶點提供新的思路。

作者貢獻：蒲瑜負責文章的構思和設計、文獻收集與整理、撰寫論文；張吉翔負責論文修訂；董衛國負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-06-02；修回日期：2022-10-20）

（本文編輯：賈萌萌）