富馬酸替諾福韋酯對慢性乙型肝炎患者血清學指標的影響及安全性分析

【摘要】目的 探討采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療慢性乙型肝炎（CHB），對患者乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）載量、肝功能、腎功能的影響。方法 按照隨機數(shù)字表法將阜寧縣人民醫(yī)院2018年1月至2020年6月收治的42例CHB患者分為參照組（21例，口服恩替卡韋片）和試驗組（21例，口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片），兩組患者均治療2年。比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后HBV-DNA、乙肝表面抗原（HBsAg）水平及治療后HBV-DNA陰轉率，治療前后肝功能、腎功能，以及治療期間不良反應發(fā)生情況。結果 試驗組患者治療后臨床總有效率顯著高于參照組；與治療前比，治療后兩組患者血清HBV-DNA載量、HBsAg、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、堿性磷酸酶（ALP）、透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）水平均顯著降低，且試驗組顯著低于參照組；血清白蛋白（ALB）、β2-微球蛋白（β2-MG）水平均顯著升高，且試驗組顯著高于參照組（均Plt;0.05）；兩組患者血肌酐（Scr）水平治療前后組內比較、組間HBV-DNA陰轉率及不良反應總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05）。結論 相比于恩替卡韋，CHB患者采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療可更好地發(fā)揮抗病毒作用，改善患者肝功能，治療效果顯著，但在使用時需要定期評估腎功能，以預防不良反應的發(fā)生。

【關鍵詞】慢性乙型肝炎 ; 恩替卡韋 ; 替諾福韋酯 ; 肝功能 ; 腎功能 ; 乙肝表面抗原

【中圖分類號】R512.6+2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.08.0019.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.08.007

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是具有傳染性的慢性疾病，其治愈率低、發(fā)病隱匿，患者一經確診需及時給予治療，否則可發(fā)展為肝衰竭、肝硬化等。臨床上常采用恩替卡韋治療，其作為核苷酸類似物的一種，可對乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）的多聚酶起到抑制作用，阻礙病毒逆轉錄酶的合成和復制，進而發(fā)揮臨床效果；但對于乙肝病毒（HBV）發(fā)生變異耐藥的患者，其病毒抑制作用較差，治療效果不佳[1]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片作為一種新型的抗病毒藥物，抗病毒效力強，可抑制病毒反轉錄酶活性，達到清除機體HBV的目的，且該藥物耐藥屏障高，HBV抑制作用強，病毒對該藥敏感性較高，可更有效地發(fā)揮臨床效果[2]。本研究旨在探討富馬酸替諾福韋二吡呋酯片應用于CHB患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數(shù)字表法將阜寧縣人民醫(yī)院2018年1月至2020年6月收治的42例CHB患者分為兩組，各21例。參照組患者中男性8例，女性13例；CHB病程2～10年，平均（7.17±2.06）年；年齡26～43歲，平均（37.55±3.31）歲。試驗組患者中男性9例，女性12例；CHB病程2～12年，平均（7.15±2.03）年；年齡25～44歲，平均（37.52±3.28）歲。比較兩組患者性別、CHB病程、年齡等一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標準：與《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》 [3]中的相關診斷標準符合者； HBV-DNA值≥ 1×105 copies/mL者；乙肝表面抗原（HBsAg）持續(xù)陽性者等。排除標準：合并其他肝炎病毒者；未通過恩替卡韋片、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片藥敏測試者；合并肝細胞癌者等。本研究經院內醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 參照組患者口服恩替卡韋片（北京百奧藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20193077，規(guī)格：0.5 mg/片）治療，0.5 mg/次，1次/d，治療2年后評價臨床療效。試驗組患者口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（成都倍特藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20163436，規(guī)格：300 mg/片）治療，300 mg次，1次/d，治療2年后評價臨床療效。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。比較兩組患者治療2年后的臨床療效，其中顯效：HBV-DNA載量在治療后lt;1 000 copies/mL，且患者臨床癥狀明顯改善；有效：HBV-DNA載量在治療后仍≥ 1 000 copies/mL，且患者臨床癥狀有所改善；無效：HBV-DNA載量在治療后未下降，臨床癥狀未出現(xiàn)改善趨勢。總有效率=顯效率+有效率。②血清HBV-DNA載量、HBsAg及HBV-DNA陰轉率。于治療前后分別采集患者3 mL的空腹靜脈血，制備血清后（3 000 r/min，10 min），保存于溫度為-20 ℃的冰箱中以待檢測，采用實時熒光定量分析儀檢測血清HBV-DNA載量，使用免疫化學發(fā)光儀檢測血清HBsAg水平，并統(tǒng)計比較HBV-DNA陰轉率（HBV-DNA載量在治療后lt;1 000 copies/mL為陰性）。③肝功能。采血及血清制備方法同②，使用全自動生化分析儀檢測血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBiL）、堿性磷酸酶（ALP）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）水平。④腎功能。采血及血清制備方法同②，使用全自動生化分析儀檢測血肌酐（Scr）、β2-微球蛋白（β2-MG）水平。⑤不良反應。統(tǒng)計患者治療期間肌肉疼痛、腹瀉、燒心、嘔吐不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據，計數(shù)資料以[ 例（%）]表示，采用χ2檢驗；本研究計量資料經S-W法檢驗均符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，采用t檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗組患者臨床總有效率顯著高于參照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者HBV-DNA載量、HBsAg及HBV-DNA陰轉率比較 與治療前比，治療后兩組患者HBV-DNA載量、HBsAg水平均顯著降低，且與參照組比，試驗組

HBV-DNA載量、HBsAg水平降低幅度更大，組間差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；試驗組HBV-DNA陰轉率高于參照組，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者肝功能指標比較 與治療前比，治療后兩組患者血清ALT、AST、TBiL、ALP、HA、LN水平均顯著降低，且與參照組比，試驗組降低幅度更大；血清ALB水平均顯著升高，且與參照組比，試驗組升高幅度更大，組間差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者腎功能指標比較 與治療前比，治療后兩組患者血清β2-MG水平均顯著升高，且與參照組比，試驗組升高幅度更大，組間差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；而治療前后兩組患者血清Scr水平組內與組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 參照組患者中嘔吐、肌肉疼痛、燒心各發(fā)生1例，腹瀉發(fā)生2例，不良反應總發(fā)生率為23.81%（5/21）；試驗組出現(xiàn)腹瀉、嘔吐各1例，不良反應總發(fā)生率為9.52%（2/21），兩組間不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.686， Pgt;0.05）。

3 討論

抗HBV治療是阻止CHB病情進展的關鍵，恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，其可以在細胞內磷酸化成具有活性的三磷酸鹽，通過與HBV逆轉錄酶天然底物競爭，抑制HBV多聚酶啟動，繼而抑制病毒DNA合成，有效降低CHB患者體內病毒的載量，但其耐藥性較高，因此長期用藥臨床療效欠佳[4-5]。富馬酸替諾福韋酯是一種磷酸腺苷的結構類似物，其首先經二酯的水解轉化為替諾福韋，然后替諾福在細胞酶的作用下磷酸化為二磷酸替諾福韋，可與5'-單磷酸腺苷競爭，參與正在合成的病毒DNA鏈而終止DNA鏈延伸，使得HBV反轉錄酶的活性得到抑制，從而阻礙病毒的復制，進而降低機體血清內HBV-DNA載量，促進HBV-DNA轉陰，該藥物與恩替卡韋的抗病毒機制相似，但其抑制DNA復制的效果更好，耐藥率更低[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后試驗組治療總有效率顯著高于參照組，血清HBV-DNA、HBsAg水平顯著低于參照組，兩組

HBV-DNA陰轉率比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示CHB患者采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療可以更好地發(fā)揮抗病毒作用，提升臨床效果。

當機體感染HBV病毒后，隨病情進展，HBV病毒入侵肝臟可致使肝臟出現(xiàn)損傷，直接對肝功能造成影響。ALT、AST是反映肝實質損害的指標，其水平與肝實質損害嚴重程度呈正相關；TBiL、ALP是反映肝臟分泌和排泄的指標，當肝細胞變性壞死，膽紅素代謝紊亂或肝內膽汁淤積時，上述指標水平升高；肝臟是合成和分解蛋白質的主要器官，因此當肝臟出現(xiàn)損傷時，ALB水平也隨之下降；HA、LN可是檢測肝纖維化和肝硬化的重要指標，反映肝內皮細胞、成纖維細胞等的變化，其水平升高提示患者肝纖維化。本研究中，治療后試驗組患者血清ALT、AST、TBiL、ALP、HA、LN水平均顯著低于參照組；血清ALB水平顯著高于參照組，提示采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療CHB患者，可以改善其肝功能。分析其原因為，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片可在患者口服后快速被吸收降解為活性物質而后被細胞激酶磷酸化，進而穩(wěn)定、長期地對HBV-DNA病毒活性進行抑制，減輕肝臟負擔，并對肝臟細胞膜的穩(wěn)定提供支持，從而發(fā)揮保護作用，減輕肝功能受損，促進肝功能恢復[8-9]。

口服的抗病毒藥物在人體內均通過腎臟代謝，β2-MG、Scr是早期監(jiān)測腎功能損傷的敏感指標，當患者腎小球濾過功能受損時，其水平明顯升高。富馬酸替諾福韋二吡呋酯可直接損傷腎小管線粒體，使線粒體DNA含量減少，影響氧化磷酸化過程，從而影響到近曲小管重吸和分泌功能，出現(xiàn)腎小管上皮細胞變性壞死，腎小管功能障礙，導致與腎小球濾過率有關的β2-MG水平升高[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者血清β2-MG水平均較治療前顯著升高，且試驗組較參照組顯著升高，而兩組患者血清Scr水平、不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療CHB患者無較大不良反應，但可影響患者腎功能，因此臨床使用替諾福韋治療時應定期評估患者腎功能，以預防不良反應的發(fā)生。本研究中Scr指標無明顯差異，可能與研究樣本數(shù)量少有關，未來有待進一步擴大研究樣本量進行驗證。

綜上，相比于恩替卡韋，采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療CHB患者，可更好發(fā)揮抗病毒作用，改善患者肝功能，治療效果顯著，不良反應發(fā)生率無明顯增加，但可能對腎功能產生損傷，因此臨床使用替諾福韋治療時應定期評估患者腎功能，以及時監(jiān)測藥物是否造成腎損傷。

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