胰腺癌術(shù)后帕博利珠單抗免疫治療聯(lián)合化療對預后的影響

【摘要】目的 分析胰腺癌術(shù)后帕博利珠單抗免疫治療聯(lián)合化療對患者預后的影響，為臨床治療胰腺癌提供參考依據(jù)。方法 選取2016年5月至2020年10月于昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療的65例胰腺癌患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，對照組（32例）患者術(shù)后予以奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（mFOLFIRI-NOX）常規(guī)化療方案治療，研究組（33例）患者術(shù)后在常規(guī)mFOLFIRI-NOX化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合帕博利珠單抗免疫治療，2周為1個周期，共治療6～8個周期。比較兩組患者治療前后的腫瘤標志物[糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）]水平、免疫功能指標（CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值）水平；術(shù)后隨訪2年，比較兩組患者的腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移率及生存情況。結(jié)果 與治療前比，治療后兩組患者的血清CA19-9、CEA、CA125水平均降低，且研究組低于對照組（Plt;0.05）；治療后兩組患者的CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均降低，但研究組高于對照組（Plt;0.05）；研究組患者復發(fā)率及轉(zhuǎn)移率均低于對照組，生存率高于對照組（均Plt;0.05）。結(jié)論 胰腺癌術(shù)后帕博利珠單抗免疫治療聯(lián)合化療效果顯著，能有效降低患者的腫瘤標志物水平，減輕化療對免疫功能的抑制作用，降低其腫瘤復發(fā)率、轉(zhuǎn)移率，延長其生存周期。

【關(guān)鍵詞】胰腺癌 ; 帕博利珠單抗 ; 免疫治療 ; 腫瘤標志物 ; 免疫功能 ; 預后

【中圖分類號】R735.9 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.08.0080.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.08.026

目前，關(guān)于胰腺癌的病因尚不明確，認為其發(fā)生與過量飲用咖啡、環(huán)境污染及遺傳因素等有關(guān)。胰腺癌根治術(shù)是目前臨床最主要的治療方式，可以在一定程度上延長患者的生存期，但術(shù)后仍有較高的復發(fā)轉(zhuǎn)移率，是5年生存率不足20%的主要原因[1]。因此，術(shù)后仍需要采取有效的輔助治療以控制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移，對于延長患者的生存期至關(guān)重要。既往臨床多采用術(shù)后單藥或聯(lián)合化療的方案，雖然能夠在一定程度上改善患者的預后，但化療藥物的毒副作用較大。靶向治療也是臨床常用的胰腺癌術(shù)后輔助治療方案，但常見的分子靶點基因在大多數(shù)胰腺癌中過表達，導致靶向藥物治療的效果欠佳[2]。近年來，免疫治療成為惡性腫瘤醫(yī)學界研究的熱點，其主要通過藥物激活人體自身的免疫系統(tǒng)，利用免疫細胞對癌細胞發(fā)揮抑制作用，因此局限性較小，應用范圍更廣[3]。現(xiàn)階段已有臨床研究證實，免疫治療可成為胰腺癌術(shù)后治療的重要手段，其中細胞程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑主要包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗等[4]，但現(xiàn)階段單藥PD-1抑制劑治療胰腺癌效果爭議較大，尚無定論。因此，本研究旨在探討胰腺癌患者術(shù)后應用帕博利珠單抗免疫治療聯(lián)合化療的治療效果及對患者預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月至2020年10月于昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療的胰腺癌患者65例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（32例）和研究組（33例）。對照組患者中男性17例，女性15例；年齡34～69歲，平均（50.91±9.23）歲；臨床分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期16例；腫瘤直徑1.20～3.40 cm，平均（2.66±0.51） cm；腫瘤位置：胰頭16例，胰體10例，胰尾6例；臨床癥狀：黃疸合并上腹疼痛17例，上腹脹14例，其他癥狀1例，肝功能不全14例。研究組患者中男性18例，女性15例；年齡31～68歲，平均（50.56±9.41）歲；臨床分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期15例；腫瘤直徑1.40～3.50 cm，平均（2.73±0.43） cm；腫瘤位置：胰頭17例，胰體11例，胰尾5例；臨床癥狀：黃疸合并上腹疼痛15例，上腹脹16例，其他癥狀2例，肝功能不全17例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標準：符合《胰腺癌綜合診治中國專家共識（2014年版）》 [5]中相關(guān)診斷標準，經(jīng)影像學、病理學檢查確診為胰腺癌者；年齡在18～70歲之間者；均行胰腺癌根治手術(shù)者；腫瘤分期Ⅰ ～ Ⅱ期者；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）活動狀態(tài)（PS）評分[6] 0～1分者；均為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復缺陷患者；存在細胞程序性死亡配體1（PD-L1）陽性表達者等。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；血液系統(tǒng)疾病者；預計生存期在3個月以下者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會批準，且患者或其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均行胰腺癌手術(shù)，胰頭癌行根治性胰十二指腸切除術(shù)，胰體尾癌行胰體尾切除+脾切除。對照組患者術(shù)后予以常規(guī)奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（mFOLFIRI-NOX）方案化療：于第1天予以奧沙利鉑注射液（山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字H20213541，規(guī)格：20 mL∶100 mg）85 mg/m2、鹽酸伊立替康注射液[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20084571，規(guī)格：2 mL∶40 mg] 150 mg/m2、亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000584，規(guī)格：10 mL∶0.1 g）400 mg/m2靜脈滴注，氟尿嘧啶注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020959，規(guī)格：10 mL∶0.25 g）2 400 mg/m2持續(xù)輸注46 h，每兩周重復用藥1次為1個周期，共治療6～8個周期。研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合帕博利珠單抗治療，每個化療周期的第1天靜脈滴注帕博利珠單抗注射液[MSD Ireland （Carlow），注冊證號S20180019，規(guī)格：4 mL∶100 mg]，劑量為200 mg/kg體質(zhì)量。

1.3 觀察指標 ①治療前后分別采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心（轉(zhuǎn)速為3 500 r/min，半徑為10 cm）10 min后，取上清液冷凍保存?zhèn)溆谩２捎萌詣影l(fā)光分析儀測定血清腫瘤標志物糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）水平。②血液采集和血清制備方式同①，以流式細胞儀測定CD3+、CD4+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。③術(shù)后隨訪2年，統(tǒng)計兩組患者的轉(zhuǎn)移、復發(fā)率。④術(shù)后隨訪2年，記錄兩組患者生存情況，繪制Kaplan-Meier生存曲線，比較兩組患者累計生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料采用S-W法檢驗符合正態(tài)分布，組間采用t檢驗；計數(shù)資料以[ 例（%）]表示，采用χ2檢驗；累積生存率比較采用Log-rank檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清CA19-9、CEA、CA125水平均降低，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者免疫功能指標水平比較 與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均降低，但研究組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者2年復發(fā)率及轉(zhuǎn)移率比較 治療后，兩組患者中復發(fā)者均為胰腺未切除干凈者，其中研究組發(fā)生轉(zhuǎn)移11例（肝轉(zhuǎn)移5例，肺轉(zhuǎn)移3例，腹膜轉(zhuǎn)移2例，其他部位1例）；對照組發(fā)生轉(zhuǎn)移20例（肝轉(zhuǎn)移10例，肺轉(zhuǎn)移6例，腹膜轉(zhuǎn)移2例，腸系膜轉(zhuǎn)移2例），研究組患者的復發(fā)率及轉(zhuǎn)移率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者2年生存情況比較 研究組患者2年累積生存率為76.68%，對照組患者2年累積生存率為40.35%，研究組高于對照組，經(jīng)用Log-rank檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見圖1。

3 討論

胰腺癌是一種惡性程度很高的消化系統(tǒng)腫瘤，在常見的惡性腫瘤中其生存率較低，因此也被稱為“癌中之王”。進展期胰腺癌通常伴有嚴重的臨床癥狀，給患者帶來極大的痛苦，因此，改善患者的生存質(zhì)量、延長患者的生存周期是臨床治療的共同目標。近年來，免疫治療成為繼胰腺癌手術(shù)、放化療后的重要輔助手段，但研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用免疫治療對胰腺癌的預后改善效果不明顯，將免疫治療與其他化療方案等聯(lián)合應用可產(chǎn)生較好的效果[7]。目前，已有多種免疫抑制劑獲批用于腫瘤的臨床治療，帕博利珠單抗是PD-1抑制劑的主要類型。正常生理狀態(tài)下，T細胞、B細胞、單核細胞及髓系細胞表面的PD-1處于正常低表達，在T細胞被激活后會產(chǎn)生多種細胞因子，誘導腫瘤細胞過度表達PD-L1，淋巴細胞表面的PD-1與腫瘤細胞表面PD-L1融合后，會引起腫瘤細胞的免疫逃逸，發(fā)生復發(fā)、轉(zhuǎn)移等。王蕓等[8]探究了非小細胞肺癌患者應用帕博利珠單抗的效果，結(jié)果表明帕博利珠單抗可以調(diào)節(jié)非小細胞肺癌患者T淋巴細胞亞群的變化，改善患者機體的免疫狀態(tài)。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者的血清CA19-9、CEA、CA125水平均低于對照組，CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值均高于對照組，提示帕博利珠單抗免疫治療聯(lián)合化療能夠有效降低胰腺癌患者的腫瘤標志物水平，并能夠在一定程度上緩解機體的免疫抑制狀態(tài)，對免疫功能有一定的保護作用。帕博利珠單抗屬于PD-1抑制劑，會阻斷PD-L1陽性表達的胰腺癌患者的PD-1與PD-L1的結(jié)合，從而逆轉(zhuǎn)其腫瘤免疫逃逸，提高T細胞功能，抑制腫瘤生長，繼而在一定程度保護免疫功能，降低腫瘤標志物水平及復發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生率[9]。本研究中，研究組患者2年內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移及復發(fā)率低于對照組，2年累積生存率顯著高于對照組，說明胰腺癌術(shù)后帕博利珠單抗免疫治療聯(lián)合化療可以增強機體抗腫瘤免疫反應，降低腫瘤的復發(fā)與轉(zhuǎn)移風險，提高患者的2年生存率，對患者預后發(fā)揮重要的改善作用。另外，本研究結(jié)果提示胰腺癌患者應用帕博利珠單抗免疫治療效果顯著，可能因研究對象均為MSI-H患者，而MSI-H對PD-1較為敏感有關(guān)。周含煜等[10]研究表明，PD-1抑制劑聯(lián)合化療在胰腺癌小樣本臨床研究中已顯示出初步的療效，也提示了PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療胰腺癌的良好前景。

綜上，胰腺癌術(shù)后采用帕博利珠單抗免疫治療聯(lián)合化療效果顯著，可降低患者的腫瘤標志物水平，減輕對免疫功能的影響，降低患者2年內(nèi)復發(fā)、轉(zhuǎn)移率，提升患者的2年生存率。但本研究中樣本量相對有限，為進一步驗證研究結(jié)果，還需在臨床工作中不斷收集、分析數(shù)據(jù)，進行更深入的研究。

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