消癰乳康湯聯合中醫換藥對肉芽腫性乳腺炎臨床療效及Treg/Th17免疫平衡機制的影響*

唐 眾，凌 潔，黃維芳

湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410008

肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM），因其病癥特點中醫稱之為“粉刺性乳癰”，本病好發于非哺乳期，病理上以導管擴張及漿細胞浸潤為主［1］。本病病程漫長且易反復發作，達數年或數十年，GM 多突然起病，快速進展，多伴有乳頭外形改變或乳頭溢液，乳房包塊多位于乳暈周圍，在包塊成膿后其擠壓可見粉刺樣雜質［2］。GM臨床表現復雜多變，臨床誤診率高達40%［3］。本病極易復發，易在乳房表面生成瘺管，較難治愈，現階段尚無公認有效的治療GM 的手段［4-5］。研究表明，GM 發病、進展及預后與調節性T 細胞（regulatory T cell，Treg）/輔助性T 細胞17（T helper cell 17，Th17）免疫平衡機制存在密切關聯，其復雜的生理病理過程可能伴隨著一系列相關指標的變化［6］。現階段西醫治療本病多采取手術結合激素、抗感染等治療方式，雖然一定程度上能夠改善臨床癥狀，但長期來看，其疾病復發率仍處于較高水平，同時激素、抗生素等治療產生的不良反應嚴重地降低了患者生活質量及治療依從性，而采取中西醫結合治療本病具有顯著優勢［7］。本研究在常規治療基礎上內服消癰乳康湯及中醫換藥治療GM，療效滿意，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2019 年2 月至2020 年2 月在湖南中醫藥大學第一附屬醫院就診的97 例女性GM 患者，按照完全隨機原則分為兩組。觀察組48例，平均年齡（35.33±7.81）歲；病程2～67 天，平均（40.28±0.62）天；其中已婚已育36 人。對照組49 例，平均年齡（36.91±8.25）歲；病程2～70天，平均（40.95±0.57）天；其中已婚已育34 人。兩組年齡、病程、婚育情況，哺乳史等基線資料比較，差異無統計學意義（P＜0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）符合GM診斷標準［8-9］者；2）未在外院進行治療者；3）單側乳房發病者；4）3個月內未使用激素類藥物或外用藥物治療者；5）依從性好，醫院倫理委員會審查通過（批準號：2019C1395），且自愿簽署知情同意書者。

1.3 排除標準排除：1）不符合納入標準者；2）認知行為異常、酗酒者；3）并發其他重要器官嚴重疾病者；4）伴有嚴重精神疾病或情緒障礙者；5）伴有重度糖尿病或內分泌疾病者；6）依從性不佳者。

1.4 治療方法兩組均實施乳腺導管切除術，對照組術后予西醫常規治療：利福平膠囊（康青制藥，批準文號：國藥準字H21021905，規格：0.15 g/粒），每次0.3 g，每日1次；鹽酸乙胺丁醇片（民生制藥，批準文號：國藥準字H33021602，規格：0.25 g/片），每次0.25 g，每日1 次；異煙肼片（民生制藥，批準文號：國藥準字H33021636，規格：0.1 g/片），每次0.3 g，每日1 次，使用方法均為口服。觀察組在對照組治療的基礎上加服消癰乳康湯及中醫外治法治療。消癰乳康湯藥物組成：柴胡15 g，黃芪15 g，丹參10 g，連翹15 g，醋香附10 g，沒藥10 g，貓抓草10 g，茯苓10 g，黃芩 10 g，土茯苓12 g，焦梔子10 g，山慈菇15 g，蒲公英30 g，金銀花10 g，瓜蔞15 g，甘草10 g。水煎早晚分服2 次，連服4周。中醫換藥：在患者完成無菌換藥之后用礬冰納米乳浸濕無菌紗布，單層外敷于皮膚紅腫處，再將金黃膏（主要成分為天花粉、姜黃、白芷、蒼術、大黃、黃柏、小磨麻油、黃丹等）均勻涂抹在無菌輔料上進行外敷，控制藥物厚度約2～3 mm，每2 日換藥1次，連續4周。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床癥狀及QLQ-C30評分 臨床癥狀包括乳房包塊最大直徑、乳房皮膚評分和疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）；通過腫瘤生存質量調查表評分（tumor quality of life questionnaire，QLQ-C30）對患者的自我感覺、情感、社交等領域進行生活質量評價。

1.5.2 血Th17細胞水平［6］采集患者空腹靜脈血，lixin分離后采用RPMI 1640培養液將其密度調整至1×106/mL，添加TPA（25 μg/mL）、CAS（1 μg/mL）及莫能菌素（1.7 μg/mL），靜置6 h。添加CD3+及CD8+單抗孵育0.5 h，離心棄去上清。細胞打洞后添加IL-17 抗體并孵育0.5 h 后離心棄去上清并重懸，對Th17細胞水平進行檢測。上述步驟所使用的試劑及抗體均購于上海翊圣生物科技有限公司。其余指標均由醫院檢驗科完成。

1.5.3 外周血Treg 細胞［6］抽取患者晨起靜脈血，對調節性T 細胞水平進行檢測，操作方法按照試劑盒嚴格執行。

1.5.4 免疫細胞檢測 采用免疫球蛋白（IgG、IgA）檢測試劑盒（免疫比濁法）檢測血IgG及IgA水平。

1.5.5 臨床療效［10］痊愈：臨床癥狀或體征基本消失，乳房無新生膿液，皮膚紅腫消失，表皮瘺管愈合。顯效：臨床癥狀或體征顯著改善，乳房包塊體積減少＞50%，乳房仍見少量膿液生成。有效：臨床癥狀或體征在一定程度上緩解，乳房包塊體積減少26%～50%，乳房膿液生成較治療前明顯減少。無效：臨床癥狀或體征無緩解或緩解不明顯，乳房包塊體積減少＜26%，或疾病進展。

1.5.6 不良反應 記錄兩組出現的消化道反應、頭疼、眩暈等不良反應情況。

1.5.7 復發率 兩組患者均在治療出院后隨訪1 年，每半年1 次。如原病灶處再次發生GM，視為復發并統計復發率。

1.6 統計學方法采取SPSS 22.0對本研究數據進行統計學分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以n，%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀及QLQ-C30 評分治療后，兩組乳房包塊直徑、疼痛評分、乳房皮膚評分均小于治療前（P＜0.05）；且觀察組明顯小于對照組（P＜0.05）。兩組QLQ-C30各維度評分均高于治療前（P＜0.05）；且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床癥狀指標及QLQ-C30評分比較（±s）

注：△表示與同組治療前比較，P＜0.05；▲表示與對照組治療后比較，P＜0.05

臨床癥狀指標組別例數時間觀察組社交領域66.41±5.56 92.34±8.97△65.75±5.47 80.17±5.58△▲48對照組49治療前治療后治療前治療后乳房包塊直徑（mm）6.31±1.87 2.64±0.51△6.13±1.75 4.28±0.81△▲VAS評分（分）4.35±1.02 0.99±0.28△4.27±0.94 2.21±0.53△▲乳房皮膚評分（分）5.54±1.45 3.01±0.59△5.49±1.38 4.50±0.94△▲QLQ-C30評分（分）自我感覺46.77±5.62 84.03±7.25△46.24±5.24 53.54±6.48△▲情感領域59.81±6.01 87.04±9.33△58.06±6.37 71.42±8.04△▲

2.2 Treg/Th17 免疫平衡機制相關指標及免疫指標治療后觀察組外周血Treg 細胞、Treg/Th17 比值、IL-10、TGF-β1及IgG、IgA 水平均明顯高于治療前和對照組治療后（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組Treg/Th17免疫平衡機制相關指標及免疫指標比較（±s）

注：△表示與同組治療前比較，P＜0.05；▲表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別例數Treg/Th17免疫平衡機制相關指標時間免疫相關指標IgG（pg/mL）IgA（ng/mL）Treg（%）Treg/Th17比值IL-10（pg/mL）TGF-β1（pg/mL）48對照組觀察組49治療前治療后治療前治療后14.57±1.95 9.13±1.48△4.62±2.04 11.81±1.86△▲3.05±0.93 1.91±0.19△2.93±0.84 2.51±0.36△▲5.03±0.95 8.95±1.36△5.13±0.93 7.46±1.24△▲25.26±12.37 79.34±27.7△24.97±12.04 57.62±25.46△▲70.57±24.4 146.58±37.84△72.24±23.45 112.65±34.96△▲82.18±14.3 157.26±42.61△83.05±16.94 122.49±34.14△▲

2.3 臨床療效觀察組痊愈16例，顯效22例，有效8 例，無效2 例，總有效率95.83%（46/48）；對照組痊愈8 例，顯效12 例，有效17 例，無效12 例，總有效率75.51%（37/49）。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

2.4 不良反應在治療期間，觀察組出現消化道反應1 例，頭疼1 例，眩暈1 例，不良反應發生率6.25%（3/48）；對照組出現消化道反應3例，頭疼3例，眩暈2例，不良反應發生率16.33%（8/49）。觀察組不良反應發生率對照組（χ2=1.836，P＜0.05）。

2.5 隨訪復發率經過為期1 年的隨訪，觀察組半年隨訪復發率31.25%（15/48），1 年隨訪復發率45.83%（22/48）；對照組半年隨訪復發率24.49%（12/49），一年隨訪復發率77.55%（38/49）。觀察組隨訪復發率明顯低于對照組（P＜0.05）。

3 討論

現階段GM 的發病機理仍未明確，多數學者認為本病可能與女性乳頭凹陷、乳腺導管阻塞或擴張、自身免疫因素、內分泌紊亂、生活或環境等因素相關［11］。乳腺導管擴張是GM 的病理學基礎，本病的主要病理過程是各種因素造成的乳腺導管上皮細胞脫落、各類分泌物阻塞乳腺導管導致其擴張，加之各類刺激乳腺導管壁與周圍組織，導致乳腺導管的無菌性炎癥反應及脂肪壞死［12］。劉敏等［13］研究表明，GM 多數為乳腺導管上皮細胞發生壞死、脫落，導致自身免疫反應，與壞死、脫落的細胞相互促進、互為因果，形成惡性循環，故GM 往往遷延難愈、反復發作。現階段越來越多的研究者認為GM 應歸為自身免疫性疾病，有研究者運用動物實驗闡明本病的發病機制，證實GM 與免疫因子免疫球蛋白IgG、IgA 等水平直接相關，乳房局部炎性病灶能夠導致IgG、IgA 等免疫球蛋白水平上升，使乳腺處于持續的免疫損傷狀態中，并造成劇烈的免疫應答反應進而損傷乳腺，嚴重者甚至誘發機體抗體產生細胞毒性作用［14］。

Treg/Th17 免疫平衡機制可能是GM 發生的關鍵機制之一。FU等［6］研究發現，GM的發生、發展及轉歸等與Treg/Th17 免疫平衡機制密切相關，Treg/Th17 免疫平衡機制調控著諸多免疫及炎癥因子的變化。在Treg/Th17 免疫平衡機制中，由于CD4+T細胞所釋放分泌的細胞因子間存在差異，可將其區分為調節性T 細胞、Th1、Th2、Th17 細胞等類型。Treg 細胞是一類控制體內自身免疫反應性的T 細胞亞群，與自身免疫性疾病的發生關系密切，其異常表達可導致自身免疫性疾病。Treg 細胞能夠分泌IL-10 以及TGF-β1等細胞因子，可較迅速地調控眾多免疫細胞效能及相關免疫反應，維持人體內環境的自身免疫耐受及相關免疫平衡［15］。Treg/Th17 免疫平衡機制中的Th17細胞是Treg 細胞誘導炎性機制的早期啟動因子，可促進自身免疫及炎性反應的發生發展。在GM的發生發展過程中，Treg細胞和Th17細胞間有著復雜而密切的關聯，在功能上二者相互拮抗，但在分化上二者卻存在相關性［16］。基于此，研究組從Treg/Th17 免疫平衡機制出發，研究能夠較好地反映GM生理病理的相關指標，以期改善GM患者的臨床管理及GM的診斷與防治。

現階段往往通過手術方式治療GM，常采取的術式有乳房區段切除術、乳腺導管切除術等，但因GM 包塊邊界模糊，難以準確把握手術切除范圍，常因切除過多或過少而造成疾病復發或乳房缺損甚至全乳切除的不良后果。目前利福平膠囊、鹽酸乙胺丁醇片、異煙肼片等抗結核藥物已被納入GM的常規治療方案，雖然能夠明顯改善GM炎性作用及過度免疫應答對乳腺造成的損害，但長時間使用其整體治療效果存在較大的個體差異，同時極易發生諸如消化道反應、頭痛、眩暈等不良反應［17］。

GM 在中醫學古籍中并無確切的論述，近代著名中醫學家顧伯華先生結合GM 的臨床特點將其命名為“粉刺性乳癰”，認為本病發生于乳房，與肝、腎、脾等臟相關，其發病是在先天乳頭凹陷的基礎上，或因情志不遂，或因思慮過量，造成肝失疏泄，氣機不行，氣滯血瘀或肝脾不和，痰氣凝結，營血不從，經絡阻滯，聚結成塊而發生。同時對本病的疾病演變過程進行描述：GM 由乳腺導管擴張初期（溢液期），沿著乳腺導管蔓延至乳房大部，發為堅硬之乳房包塊（腫塊期），后熱盛肉腐化膿（膿腫期），甚至在膿腫破潰后在乳房表面形成瘺管（瘺管期），經常反復發作，使患者苦不堪言。在治療方法方面，《黃帝內經》中癰疽篇記載：“寒邪客于血脈脈絡中化為血泣，不通則衛氣難反而發為癰腫。”提示寒邪侵襲，肝失疏泄，氣機不行，郁而化熱；加之飲食、起居等因素導致胃中濕熱，日久熱盛肉腐而發病。因此治療GM 的原則應為扶正祛邪，運用“通”法消其標，熱毒宜清，痰瘀宜化，寒凝宜散，暢達氣機，疏通乳絡，同時注意補益正氣。治則應以疏肝瀉熱，清熱解毒為主。本研究所使用的消癰乳康湯是湖南中醫藥大學第一附屬醫院治療GM的經驗用方，在治療GM方面獲得了較顯著的臨床療效，其君藥為柴胡、黃芪。王鳳鴿的［18］研究表明，柴胡皂苷能夠有效促進導管內炎性脂性物質的排泄，改善乳腺的炎性反應并緩解對乳腺造成的損害，同時降低乳腺內微小血管的擴張程度；錢夢［19］的研究結果顯示，黃芪水提物能夠有效促進乳腺導管內分泌物與炎性物質的吸收，具有緩解治療不良反應、提高機體免疫力等多種功效。礬冰納米乳［20］及金黃散是中醫外科的經典外用制劑，其具有清熱解毒，消腫止痛的功效。周玲竹等［21］研究表明，金黃散能夠促進乳房炎癥快速吸收，改善乳腺微環境，減少竇道形成，避免疾病進一步發展。

本研究結果表明，觀察組在治療后臨床癥狀、疼痛評分及外周血Treg 細胞、Treg/Th17 比值、IL-10、TGF-β1、IgG、IgA 水平均明顯低于治療前與對照組治療后；QLQ-C30 總評分及自我感覺、情感領域、社交領域評分均明顯優于治療前與對照組治療后。在治療安全性方面，觀察組優于對照組。觀察組總有效率明顯高于對照組，且隨訪復發率明顯低于對照組。消癰乳康湯聯合中醫換藥治療GM 安全有效，能夠明顯緩解臨床癥狀，加速疾病康復，改善患者生活質量，其可能是通過調控Treg/Th17 免疫平衡機制治療GM，并能夠提升患者免疫功能，同時降低疾病復發風險。