甲狀腺癌與乳腺癌的致病因素分析

阿麗雅·塔依爾　王護國

【摘要】 甲狀腺癌是女性最常見的一種內分泌腫瘤，由于其發病率的快速上升和患病人群的日益年輕化，使得甲狀腺癌已成為一個地區甚至世界范圍內的研究熱點；而乳腺癌仍是女性惡性腫瘤之首，其篩查和治療是臨床工作的關鍵。醫療水平的不斷成熟和人們對疾病監測與預防意識的增強，一方面使得惡性腫瘤患者術后壽命延長和生活質量提高，另一方面也大大增加了繼發腫瘤的風險。由于甲狀腺和乳腺均受神經內分泌軸的調控，因此兩者的發生和發展可能存在著相同的致病因素。本文對甲狀腺癌與乳腺癌在激素、自身免疫性抗體、肥胖、基因、放射等方面存在的共同致病因素及機制進行了綜述和討論，進一步探討甲狀腺癌與乳腺癌之間的相互關系。

【關鍵詞】 甲狀腺癌 乳腺癌 致病因素

Analysis of Pathogenic Factors of Thyroid Carcinoma and Breast Cancer/Aliya Tayier， WANG Huguo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（33）： -188

[Abstract] Thyroid carcinoma is the most common endocrine tumor in women， and due to its rapid increase in incidence and the younger age of the affected population， thyroid cancer has become a research hot spot in a region or even in the world; breast cancer is still the first female malignant tumor， and its screening and treatment is the key to clinical work. With the continuous maturity of medical level and the enhancement of people's awareness of disease monitoring and prevention， on the one hand， the life span and quality of life of patients with malignant tumors after surgery have been extended， and on the other hand， the risk of secondary tumors has been greatly increased. Because both thyroid gland and mammary gland are regulated by neuroendocine axis， the occurrence and development of both may have the same pathogenic factors. This article reviews and discusses the common pathogenic factors and mechanisms of thyroid cancer and breast cancer in hormones， autoimmune antibodies， obesity， genes， radiation， etc.， and further explores the relationship between thyroid carcinoma and breast cancer.

[Key words] Thyroid carcinoma Breast cancer Risk factors

First-author's address： The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.33.042

隨著臨床檢測技術和醫療水平的進步和發展，女性惡性腫瘤的檢出率和患者術后生活質量明顯升高。在我國，乳腺癌在女性中的發病率居高不下，由于其惡性程度高、易轉移等病理學特征，乳腺癌的治療和預后一直是臨床醫師關注的重點與難點。相比較而言，在女性中甲狀腺惡性腫瘤的發病率每年都在增加，但其惡性程度、復發率及轉移率低，患者術后整體預后較好。因此人們越來越重視改善惡性腫瘤術后患者的生活質量及繼發腫瘤的篩查。臨床研究結果表明，在長期的術后隨訪過程中發現甲狀腺癌患者繼發乳腺腫瘤的風險較高，且乳腺癌患者中，第二原發癌以甲狀腺癌最常見[1]。甲狀腺癌和乳腺癌有共同的發病原因，或者二者均互為風險因子。

目前，有關甲狀腺癌或乳腺癌的獨立危險因素的研究很多，但對于兩者之間共同危險因素的研究相對較少。近年來，甲狀腺癌與乳腺癌的發病機制及相關性已逐漸成為研究熱點。二者之間可能存在的關聯及確切的發病機制仍知之甚微。國內外相關研究顯示，激素及受體水平、肥胖、免疫、遺傳、放射、基因突變等已成為甲狀腺癌與乳腺癌共同的致病危險因素[2]。本文對甲狀腺癌與乳腺癌的致病因素進行總結與論述，探討其共同的危險因素及發病機制，進一步深入了解兩者間的相關性，以期提高臨床醫師對上述疾病的認識和思考。

1 雌激素（estrogen，E）

1.1 雌激素與乳腺癌

乳腺惡性腫瘤的發生和發展是多因素共同作用的結果，包括機體內外環境、遺傳和基因突變等。目前臨床上較認可的是激素對其的作用，特別是雌激素及其相關代謝產物。雌激素的高低影響著人體內分泌器官的發育與成熟。臨床研究表明，女性體內雌激素水平與乳腺惡性腫瘤細胞的增殖和轉移呈正相關，而且體內較低水平的雌激素對腫瘤細胞的生長有一定的抑制作用[3]。雌激素與雌激素受體（estrogen receptor， ER）結合后發揮基因調控作用，從而促進癌細胞的增殖和遠處轉移。ER存在于靶細胞核內或細胞膜上。前者稱為核受體，主要包括ERα和ERβ，可與DNA直接結合介導雌激素的基因型調節效應；后者稱為膜受體，雌激素與膜ER結合后，其受體復合物被PI3K和MAPK信號途徑活化，從而調節細胞的增殖，間接發揮其生物學效應。與正常的乳腺組織相比，ERα在乳腺腫瘤中的表達水平明顯升高，說明ERα具有抗凋亡作用而刺激細胞增殖。然而，ERβ見于正常的乳腺組織，且隨著腫瘤的惡性程度增加，其表達也逐漸下降，因此推斷，ERβ對乳腺腫瘤細胞有保護作用[4]。但也有研究認為ERβ能促進腫瘤的生長，并能抑制腫瘤細胞的凋亡，與腫瘤細胞的浸潤、復發和遠處轉移密切相關[5]。因此，對于ERβ在乳腺癌中發揮的生物學效應無統一結論。

1.2 雌激素與甲狀腺癌

流行病學統計結果發現，甲狀腺癌好發于育齡期婦女，可能是由于育齡期雌激素的分泌達到高峰，因此推斷，甲狀腺腫瘤在某種程度上依賴于體內的雌激素及其代謝產物，同時腫瘤的進展速度可能與雌激素及其代謝產物的水平存在一定的相關性。較正常人群相比，體內高水平的雌激素、月經紊亂及多產可增加分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer， DTC）的發病率[6]。許凱等[7]的研究結果顯示，甲狀腺癌組織中的GPR30的表達高于正常的甲狀腺組織，可能是由于雌激素活化的GPR30/ERK信號通路，能增加GPR30的轉錄和翻譯水平，從而加速腫瘤細胞的遷移和侵襲，影響疾病預后。此外，雌激素促進HSP27與caspase3的交互作用而抑制甲狀腺癌細胞的正常凋亡。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）參與了細胞的增殖與轉移，在雌激素的持續作用下，甲狀腺癌細胞能分泌大量VEGF，有利于腫瘤細胞的增殖和轉移。ERα在甲狀腺癌中的表達水平高于癌旁組織，且甲狀腺癌組織分化越好，其表達陽性率水平越高；而ERβ在各類型甲狀腺癌中的陽性率降低[8]。從基因層面來說，雌激素受體1基因（estrogen receptor 1，ESR1）負責編碼ERα，而ERβ由雌激素受體2基因（estrogen receptor 2，ESR2）編碼；在甲狀腺癌組織中，ESR1/ESR2的比例明顯升高，也就是說ERα在甲狀腺腫瘤細胞的發生和進展過程中發揮重要作用。

2 甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）

2.1 TH與乳腺癌

甲狀腺激素作用廣泛，對許多器官和細胞都有影響，在甲狀腺濾泡細胞和乳腺組織中均有表達。過高或過低的激素水平都會影響細胞的正常增殖分化和代謝，甚至發生癌變。TH主要包括三碘甲狀腺原氨酸（T3）和甲狀腺素（T4）。T3和T4對乳腺癌細胞的生長有促進作用。游離T3的表達與乳腺癌的發生、發展有密切關系，對乳腺癌疾病的預后有一定的影響[9]；T3水平升高在腫瘤體積大、淋巴結轉移呈陽性的乳腺癌中更易發生。TH通過與甲狀腺素受體（thyroid hormone receptor， TR）結合發揮作用，而乳腺癌組織中同樣存在TR。在ER陰性的乳腺癌中，TH的促增殖作用是通過腫瘤細胞表達的整聯蛋白ανβ3的胞外結構域上的TR介導的，也就是說TH具有雌激素樣作用，這種作用與前文所述的雌激素調控乳腺癌細胞相關信號通路的傳導可能有一定的相似性。Chen等[10]研究表明，甲狀腺功能亢進患者乳腺癌風險顯著高于普通人群，可能是由于TH誘導雙調節蛋白（AREG）的高表達，激活Akt信號通路，促使乳腺癌細胞發生上皮-間質轉化，增加了癌細胞的增殖與轉移。與之相反，?ukasiewicz等[11]的前瞻性研究表明患有亞臨床甲狀腺功能減退癥后其乳腺癌的患病風險增加。腺垂體分泌的促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone， TSH）調節TH的合成與分泌，TSH可以促進乳腺癌的發生，無論是單獨的還是與雌激素的聯合。但是，它與乳腺癌的發生發展程度是否相關，目前尚無定論，尚需進一步探討。

2.2 TH與甲狀腺癌

甲狀腺與乳腺均是激素應答類器官，因此激素水平的變化會引起靶器官出現相應改變。研究發現，較高水平的TSH會促進甲狀腺濾泡上皮過度增殖和分化，抑制腫瘤壞死因子的分泌，是甲狀腺癌發病的主要危險因素[12]。Freudenthal等[13]的研究結果表明，出現甲狀腺癌淋巴結轉移的患者TSH水平高于淋巴結陰性組，因此認為TSH的表達與腫瘤的復發和侵襲性相關，甲狀腺癌患者術后TSH抑制療法可降低腫瘤的復發和轉移風險。臨床上，TSH的測定可以對甲狀腺癌淋巴結的轉移做出判斷和預測，可作為外科手術治療中淋巴結清掃的參考指標。TSH分泌過多或過少都會導致甲狀腺功能失調。過高或過低的甲狀腺激素可導致內分泌失調，如甲狀腺功能亢進或減退，容易導致甲狀腺的惡性病變。TH的水平受個體因素與臨床檢測水平的影響較大，因此需要更全面、更客觀的研究方法。

3 自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）

3.1 AITD與乳腺癌

AITD是一種以自身甲狀腺組織為抗原產生自身抗體的免疫系統防御反應，其病因目前尚未明確，可能與免疫、環境、遺傳等因素相關。AITD主要包括Graves病和橋本甲狀腺炎。國外對其的薈萃分析結果顯示，AITD與乳腺癌的發生存在較強的相關性，對乳腺癌的預后有一定的指導意義，所產生的自體免疫抗體中，最有診斷價值的是過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）[14]。Graceffa等[15]關于乳腺癌與甲狀腺疾病的相關性研究中發現，正常組與乳腺癌組間的TPOAb水平存在顯著差異，自身免疫性抗體會影響正常的乳腺組織，導致其機能下降，TSH的分泌會導致腫瘤的增生。也有研究認為TPOAb是乳腺癌細胞增殖、發展的保護性因子，甲狀腺自身抗體陰性的患者有更高的乳腺癌患病風險，且乳腺癌復發、轉移的風險亦高。上述結論表明乳腺癌與AITD之間存在關聯，鑒于每項研究樣本量有限或較少導致結果不相一致，因此需要進行更多的研究來證實兩者間存在的相關性。

3.2 AITD與甲狀腺癌

越來越多的臨床研究發現，甲狀腺癌與AITD往往同時存在，但關于兩者之間是否存在某種因果關聯的研究尚不清晰。免疫學相關研究證實，TPOAb可通過活化補體、細胞毒性、致敏T細胞殺傷等作用，使甲狀腺濾泡上皮細胞受損，從而抑制其合成及分泌，它可以促進垂體分泌更多的TSH，從而提高患甲狀腺癌的危險。Nagayama[16]認為甲狀腺癌與AITD之間有密切相關性，甲狀腺癌患者體內可能對腫瘤細胞表面的抗原產生免疫反應，然而這些抗原同樣存在于正常的甲狀腺組織中，因此可能誘導甲狀腺自身免疫的發生。Li等[17]研究發現，TPOAb陽性是預測甲狀腺結節惡性程度的獨立危險因素，說明TPOAb陽性與甲狀腺乳頭狀癌的發生發展有一定的相關性。Dias Lopes等[18]研究發現，Graves病較甲狀腺毒性結節患者更容易合并大病灶、多病灶性及更具有侵略性的甲狀腺癌。

4 其他

4.1 碘

碘是維持甲狀腺上皮細胞完整和合成甲狀腺激素的關鍵物質，近十年來加碘鹽食用區域的甲狀腺癌與乳腺癌發病率增加，讓人擔憂兩者間是否存在某種聯系，且碘的攝入量是否與甲狀腺癌的發生直接相關尚無定論。有研究表明，高劑量的碘會持續刺激甲狀腺濾泡上皮的過度增殖從而發生癌變，其原因也可能與BRAF基因的突變增加有關[19]。但也有研究結果認為碘缺乏會破壞體內正常細胞的血管環境，有利于癌細胞的增殖和轉移，是甲狀腺癌的危險因素。碘對乳腺癌細胞的作用存在爭議，既往認為降低碘攝入是乳腺癌發病的保護性因素，高碘攝入會大大增加乳腺癌的患病風險。研究發現乳腺癌細胞表面也存在鈉碘轉運體蛋白（NIS），能介導碘的吸收，且與雌激素介導的乳腺腫瘤細胞的增殖和分化具有相似的信號通路，因此認為碘具有低雌激素樣的作用。但是，有學者認為食用更多的碘可以減少患乳腺癌的危險，但上述機制還需進一步研究。

4.2 高脂飲食與肥胖

近年來，全球范圍內超重和肥胖的患病率快速增長，然而DTC的患病率隨著超重體重的增加而增加，進一步支持了兩者之間的存在相關性。有研究表明，不論男女，當體重指數（body mass index， BMI）超過25 kg/m2時，其甲狀腺癌的患病風險增高，而且肥胖會增加甲狀腺癌細胞的侵襲性和轉移風險[20]。肥胖會引起機體內分泌代謝異常，機體正常的血糖水平發生紊亂，干擾胰島素與胰高血糖素的正常分泌與調節。胰島素可通過激活PI3K/AKT信號通路促進細胞生長，在腫瘤細胞增殖與轉移過程中扮演重要角色。一項動物研究發現，高脂食物可能會刺激甲狀腺素受體表達上調進一步激活JAK2-STAT3的信號途徑，從而促進甲狀腺癌細胞的增殖，而且STAT3活性的提高已經被證明可以促進乳腺癌的發展[21]。雌激素主要來源于脂肪細胞，肥胖婦女患乳癌的概率增加，由于體內的脂肪細胞可分泌大量芳香化酶，可將雄激素轉化為雌激素，因此過量的雌激素促進腫瘤細胞的增殖，使腫瘤細胞的惡性程度更高，更易發生淋巴結及遠處轉移，影響乳腺癌的預后。

4.3 電離輻射

在甲狀腺癌的發生和發展中，電離輻射已成為公認的風險因子。社會人員的職業照射會增加甲狀腺的損傷甚至癌變。有研究顯示，電離輻射會對放射工作人員的血清甲狀腺激素水平產生影響，甲狀腺惡性腫瘤的發生率較普通人明顯升高，但與其風險增加無明顯的統計學劑量-效應關系[22]。射線會引起細胞DNA損傷，改變特定的原癌基因與抑癌基因的序列或結構，從而引起細胞的癌變。乳腺癌患病風險的大小與暴露輻射時的年齡密切相關，即青春期的輻射暴露，其患乳腺癌的風險極高。電離輻射對乳腺細胞的損傷與甲狀腺癌的發生具有相似性。目前，惡性腫瘤術后放療是重要的治療方法，術后放療可提高早期乳腺癌患者生存率，但放療后隨著患者壽命的延長，第二原發癌亦增加。Tran等[23]研究發現，乳腺癌患者在接受放射治療10年內，患甲狀腺癌的危險顯著提高，但131I治療的甲狀腺癌患者其乳腺癌的發病風險并未增加。目前尚不能簡單地判斷第二原發癌是否與放療相關，但在臨床上，應加強對腫瘤患者術后放療的防護措施。

5 小結

關于甲狀腺癌與乳腺癌致病因素的研究層出不窮，腫瘤的發生和發展不僅與激素的相互調節和作用的多樣性、復雜性密切相關，也受機體免疫、肥胖、遺傳基因等的影響；同時，甲狀腺癌與乳腺癌可互為危險因素，但其諸多分子生物學機制尚不完善或缺乏研究，有待進一步探討。因此，通過對兩種腫瘤的病因分析，不但有助于臨床醫生對甲狀腺癌與乳腺癌的了解，更有利于疾病的預防和檢測，推動臨床實踐，而且在甲狀腺癌或乳腺癌患者的術后隨訪過程中，有助于疾病的監測和繼發腫瘤的篩查。

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