重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體對類風濕關節炎臨床療效及骨代謝的影響

【摘要】 目的：探討重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體對類風濕關節炎（RA）臨床療效及骨代謝的影響。方法：選取2019年8月—2022年3月于萍鄉市人民醫院就診并確診RA患者60例，按隨機數字表法將患者分為治療組和對照組，各30例。治療組采用重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體+甲氨蝶呤+穩定劑量潑尼松治療，對照組采用甲氨蝶呤+穩定劑量潑尼松治療。于治療前和治療3、6個月檢測兩組患者機體的C反應蛋白、類風濕因子、血沉、骨鈣素（OC）、骨密度，評估兩組患者的視覺模擬評分法（VAS）評分、Sharp評分及安全性。結果：兩組治療3、6個月的C反應蛋白、類風濕因子、血沉、VAS評分均明顯低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月上述指標均明顯低于對照組（Plt;0.05）。兩組治療3、6個月的OC均高于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月OC均高于對照組（Plt;0.05）；兩組治療前后股骨頸骨密度組間和組內比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。兩組治療3、6個月的Sharp評分均低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月的Sharp評分均低于對照組（Plt;0.05）。治療組不良事件發生率雖高于對照組，但兩組比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體可有效降低RA患者的C反應蛋白、類風濕因子及血沉水平，緩解其疼痛，升高OC，降低Sharp評分，且不會增加不良事件的發生，安全性較高。

【關鍵詞】 重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體 類風濕關節炎 骨代謝

Effect of Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody on Clinical Efficacy and Bone Metabolism in Rheumatoid Arthritis/GE Hongliang， XIE Jie， LIU Yuwen， HU Jiankang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（26）： 0-023

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody on the clinical efficacy and bone metabolism in rheumatoid arthritis （RA）. Method： A total of 60 patients diagnosed with RA in Pingxiang People's Hospital from August 2019 to March 2022 were selected and divided into treatment group and control group according to random number table method， with 30 patients in each group. The treatment group was treated with Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody + Methotrexate + stable dose Prednisone， while the control group was treated with Methotrexate + stable dose Prednisone. The C reactive protein， rheumatoid factor， erythrocyte sediment， osteocalcin （OC） and bone mineral density of the two groups were detected before treatment and 3 and 6 months after treatment， visual analogue scale （VAS） score， Sharp score and safety of the two groups were evaluated. Result： After 3 and 6 months of treatment， the C reactive protein， rheumatoid factor， erythrocyte sedimentation rate and VAS scores in two groups were significantly lower than those before treatment （Plt;0.05）， and the above indexes in the treatment group were significantly lower than those in the control group （Plt;0.05）. The OC of 3 and 6 months after treatment in both groups were higher than those before treatment （Plt;0.05）， and the OC of 3 and 6 months after treatment in the treatment group were higher than those of control group （Plt;0.05）. There were no significant differences in femoral neck bone mineral density before and after treatment between the two groups and within two groups （Pgt;0.05）. Sharp scores of 3 and 6 months after treatment in the two groups were lower than those before treatment （Plt;0.05）， and Sharp scores of 3 and 6 months after treatment in the treatment group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. The incidence of adverse events in the treatment group was higher than that in the control group， but there was no significant difference between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody can effectively reduce the levels of C reactive protein， rheumatoid factor and erythrocyte sink in RA patients， relieve their pain， increase OC， reduce Sharp score， and do not increase the occurrence of adverse events， with high safety.

[Key words] Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody Rheumatoid arthritis Bone metabolism

First-author's address： Pingxiang People's Hospital， Jiangxi Province， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.005

類風濕關節炎（RA）是一種全身性自身免疫性疾病，以對稱性多關節受累和慢性侵蝕性關節炎為主要臨床特征，其病機尚不清楚。RA主要表現為關節周圍和全身骨質侵蝕和骨質疏松，隨著疾病進展，可能導致骨折[1]。臨床治療一般采用糖皮質激素和免疫抑制劑，糖皮質激素治療會導致骨質疏松，影響RA患者的生活質量[2]。骨代謝指標的變化通常先于全身性骨質疏松和局部關節畸形的發生。闡明骨代謝指標變化的機制對預防和減輕骨丟失至關重要[3]。腫瘤壞死因子抑制劑對傳統抗風濕藥物療效差的RA患者有顯著療效，但仍有30%左右的患者因療效差、耐藥或不良反應而終止治療[4]。白細胞介素-6（IL-6）是一種關鍵的促炎因子，在患者的血液和關節滑液中高度表達。其在激活免疫系統、破壞關節軟骨和全身癥狀中發揮重要作用，特異性地結合可溶性IL-6受體以阻斷信號轉導，從而抑制IL-6活性[5]。重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體是一種重要的生物制劑。與傳統類風濕藥相比，其可直接影響疾病相關炎癥因子。從而快速有效地緩解患者的臨床癥狀，抑制關節結構的破壞[6]。本研究通過觀察重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體治療RA的臨床效果及對骨代謝的影響，為RA的治療提供越來越積極的手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月—2022年3月于萍鄉市人民醫院就診并確診RA患者60例。納入標準：（1）18歲≤年齡≤70歲；（2）篩選期腫脹關節數≥6個（基于66個關節計數）和壓痛關節計數≥6個（基于68個關節計數）；如同一關節既有腫脹又有壓痛，則此關節同時納入腫脹關節和壓痛關節計數（人工關節除外）；（3）篩選期C反應蛋白≥4 mg/L或血沉≥28 mm/h。排除標準：（1）既往病史或現病史中有RA外的炎性關節疾病，伴RA繼發干燥綜合征；（2）存在其他系統性自身免疫性疾病；（3）存在未經控制的疾病狀態。按隨機數字表法將所有患者分為治療組和對照組，各30例，本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

治療組采用重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體+甲氨蝶呤+穩定劑量潑尼松。重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體注射液（生產廠家：北京偉德杰生物科技有限公司，生產批號：206Mab/20220402或206MabF20220402或B2110B01，規格：每支60 mg/3 mL），靜脈滴注60～90 min，每4周給藥一次，按照體重計算用藥量。甲氨蝶呤（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H31020644，規格：2.5 mg）口服，一次5 mg，1次/d，每周1、2次。潑尼松（生產廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H33021207，規格：5 mg），口服，一次5 mg，10 mg/d。對照組采用甲氨蝶呤+穩定劑量潑尼松，甲氨蝶呤和潑尼松用法用量同治療組。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）分別抽取兩組患者清晨空腹肘正中靜脈血5 mL，高速離心后取上清液，置于-20 ℃冰箱中保存待測，于治療前和治療3、6個月比較C反應蛋白（采用定量法）、類風濕因子（采用膠乳凝集試驗）、血沉（采用魏氏法）、視覺模擬評分法（VAS）評分（采用0～10分目視模擬標尺法）。（2）分別于治療前和治療3、6個月，采用放免法測量骨鈣素（OC）、采用BMD-A1超聲骨密度檢測儀測量兩組患者股骨頸的骨密度。（3）于治療前和治療3、6個月拍攝雙手腕數值化X線片，由經驗豐富的放射科醫師用改良Sharp評分標準盲法計算Sharp總評分，評價部位包括患者雙手腕，關節間隙狹窄評分共包括15個區域（手近側指間+掌指+3～5腕掌+多角骨-舟骨+頭狀骨-舟骨+橈舟關節），每個區域評分0～4分；骨侵蝕評分包括16個區域（手近側指間關節+掌指關節第1掌骨基底部+舟骨+月骨+多角骨+尺橈骨遠端），每個區域評分0～5分。Sharp評分為上述兩項評分之和。（4）安全性評價：定期檢查血常規、肝腎功能、自身及抗結核抗體、乙肝病毒5項等并記錄不良事件發生情況，以觀察用藥安全性。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計軟件分析。計量資料采用（x±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組C反應蛋白、類風濕因子、血沉、VAS評分比較

治療前，兩組C反應蛋白、類風濕因子、血沉、VAS評分比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療3、6個月，兩組C反應蛋白、類風濕因子、血沉、VAS評分均明顯低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月上述指標均明顯低于對照組（Plt;0.05）。見表2。

2.3 兩組骨代謝指標比較

兩組治療前OC比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；兩組治療3、6個月OC均高于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月OC均高于對照組（Plt;0.05），但兩組治療前后股骨頸骨密度組間和組內比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。見表3。

2.4 兩組Sharp評分比較

治療前，兩組Sharp評分比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；兩組治療3、6個月Sharp評分均低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月的Sharp評分均低于對照組（Plt;0.05）。見表4。

2.5 兩組安全性比較

兩組均未發生視力下降、肝功能損害、呼吸道感染、急性腸炎。治療組不良事件發生率雖高于對照組，但兩組比較差異無統計學意義（字2=2.450，P=0.117），見表5。

3 討論

C反應蛋白不僅是一種急性期反應蛋白，也是一種免疫調節因子。當許多疾病發生時，如組織受損、癌變、心血管梗死和感染等，其水平會上升，并能與淋巴細胞表面的C反應蛋白受體結合[7]。因此，在炎癥反應期間其水平也會升高。C反應蛋白不受紅白細胞、血脂和年齡等的影響，可作為感染的良好診斷指標[8]。類風濕因子最初用于RA的診斷，但在癌癥、系統性紅斑狼瘡等疾病的存在下，類風濕因子的水平也會增加，因此將類風濕因子水平作為診斷RA的唯一標準，很容易出現誤診，從而延誤病情，錯過最佳治療時機[9]。血沉升高表明機體或組織處于病理狀態，此指標被廣泛用于一些癌癥、炎癥、感染等疾病活動度的鑒別診斷[10]。本研究中，治療前兩組C反應蛋白、類風濕因子、血沉、VAS評分中差異不大；治療3、6個月，兩組C反應蛋白、類風濕因子、血沉、VAS評分均明顯低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個月上述指標均明顯低于對照組（Plt;0.05），提示重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體可有效降低了C反應蛋白、類風濕因子及血沉水平，緩解疼痛。

RA因成骨細胞功能受損，致局部新骨形成缺陷。當前認為Wnt信號通路在發病機制中起著重要作用，即RA-κB受體激活因子（RANK）及其配體（RANKL）系統。股骨頸骨密度主要由成骨細胞合成，是RANKL的阻斷受體，可阻斷其與RANK結合，抑制破骨細胞增殖。影響體內破骨細胞激活的大多數調控都匯聚到RANK和RANKL途徑。RANKL/RANK系統在RA骨質破壞中起著非常重要的作用[11]。OC是最豐富的骨非膠原蛋白，由成骨和肥大細胞合成。其作用尚未完全確定。OC水平可間接反映成骨細胞活性，反映骨代謝狀況。OC廣泛用于骨疾病的臨床診斷。國內研究發現，RA患者血清OC水平可反映患者的病情進展[12]。

研究表明，RA與炎癥細胞浸潤和滑膜血管增生有關，其中炎癥細胞釋放的IL-6可致滑膜細胞和關節周圍結構受損。在RA患者中，中性粒細胞分泌蛋白水解酶并產生活性自由基，導致關節損傷，而IL-6則與其膜受體結合，使其發揮作用[13]。本研究中，治療組患者在使用重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體后，股骨頸骨密度未改善，很可能與治療時間太短有關。

Sharp評分作為評價RA病情和關節破壞的重要指標，受臨床醫生和科研的重視，Grosse等[14]納入108例RA患者，Sharp評分由兩個或三個不知情的讀者評估（以防不一致），對6個雙側關節的侵蝕進行評分，采用四點量表計算Sharp評分。結果Pearson相關性良好（r=0.68，Plt;0.05），Sharp評分似乎是評估RA侵蝕性損傷的有價值工具。在本研究中，治療組治療3、6個月的Sharp評分均低于對照組（Plt;0.05），文獻[15]評估了90例RA患者在104周內接受連續或劑量調整英夫利昔單抗治療的臨床反應和影像學結果。在放射學評估中，Sharp評分的平均變化也顯著降低。藥物安全性方面，本研究顯示治療組的主要不良事件為4例注射部位局部反應，局部反應均較輕，無需處理和停藥。筆者認為失眠可能與使用的藥物無關，繼續用藥不良事件在治療期間自行消退，白細胞降低為一過性的。

原因分析，重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體治療后，可在體內快速與IL-6結合，使其失活，阻斷IL-6細胞表面受體的相互作用，產生抗炎作用。其是一種用于治療RA的抗體藥物，可顯著改善患者的相關臨床癥狀，促進患者康復，對疾病治療具有重要意義[16-18]。重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體是一種新型的臨床研究生物制劑，能很好地治療RA。該藥使用后能迅速控制炎性物質，阻斷關節骨的破壞，有效緩解疾病[19]。該藥不良反應小，不經胃腸道吸收，胃腸道不良反應小。由于RA是一種慢性病，長期用藥的安全有效性非常關鍵，不能僅通過3或6個月的試驗來確定，因此，本研究存在一定的局限性。

綜上所述，重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體可有效降低RA患者的C反應蛋白、類風濕因子及血沉水平，緩解其疼痛，升高OC，降低Sharp評分，且不會增加不良事件的發生，安全性較高。

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