遠端缺血預處理對皮質下缺血性血管性癡呆患者認知能力的改善作用

【摘要】 目的：評價遠端缺血預處理（RIPC）對皮質下缺血性血管性癡呆（SIVD）患者認知能力的改善作用。方法：選取2019年1月—2021年1月佳木斯市中心醫院診治的74例SIVD患者，按隨機數字表法分為治療組36例，對照組38例，治療組進行RIPC治療，對照組給予安慰劑治療，為期3個月，比較兩組治療前后認知能力評分、血清炎癥因子和磁共振成像參數。結果：治療前兩組認知能力評分、血清炎癥因子和影像學參數比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，治療組霍普金斯詞語學習測驗修訂版（HVLT-R）、受控口頭詞語聯想測試（COWAT）、連線試驗A和B（TMT-A、TMT-B）及線方向判斷（JLO）評分優于治療前（Plt;0.05）；治療組所有炎癥因子均低于治療前和對照組（Plt;0.05）；對照組僅HVLT-R和TMT-B評分優于治療前，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。磁共振成像參數組間及組內治療前后比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。所有患者均順利完成治療，無明顯不良反應。結論：RIPC可在一定程度上改善SIVD患者的認知功能，且無明顯不良反應。

【關鍵詞】 遠端缺血預處理 腦小血管病 血管性癡呆 白質病變 認知能力

Effect of Remote Ischemic Preconditioning on Cognitive Ability of Patients with Subcortical Ischemic Vascular Dementia/LI Keying. //Medical Innovation of China， 2023， 20（26）： -126

[Abstract] Objective： To evaluate the effect of remote ischemic preconditioning （RIPC） on cognitive ability in patients with subcortical ischemic vascular dementia （SIVD）. Method： A total of 74 patients with SIVD diagnosed and treated in Jiamusi Central Hospital from January 2019 to January 2021 were selected and divided into the treatment group （36 cases） and the control group （38 cases） according to random number table method. The treatment group was treated with RIPC treatment and the control group was treated with placebo for 3 months. The cognitive ability scores， serum inflammatory factors and MRI parameters of the two groups were compared before and after treatment. Result： There were no significant differences in cognitive ability scores， serum inflammatory factors and imaging parameters between the two groups before treatment （Pgt;0.05）. After treatment， Hopkins verbal learning test-revised （HVLT-R）， controlled oral word association test （COWAT）， trail making test A and B （TMT-A， TMT-B） and judgment of line orientation （JLO） scores in the treatment group were better than those before treatment （Plt;0.05）; all the inflammatory factors in the treatment group were lower than those before treatment and those in the control group （Plt;0.05）， in the control group， only HVLT-R and TMT-B scores were significantly better than those before treatment （Plt;0.05）. Before and after treatment， there were no significant differences in MRI parameters between the two groups （Pgt;0.05）. All patients successfully completed the treatment without obvious adverse reactions. Conclusion： RIPC can improve the cognitive function of SIVD patients to a certain extent without obvious adverse reactions.

[Key words] Remote ischemic preconditioning Cerebral small vessel disease Vascular dementia White matter lesions Cognitive ability

First-author's address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.029

血管性癡呆是僅次于阿爾茨海默病的第二常見癡呆病因，約占癡呆病例的15%[1]。皮質下缺血性血管性癡呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）是血管性癡呆的一個亞型，由小血管疾病和低灌注引起[2]。遠端缺血預處理（remote ischemic preconditioning，RIPC）是改善腦循環的有效治療方法，RIPC可使肢體或器官發生短暫缺血，從而在大腦中誘導缺血保護。RIPC的機制復雜且相互關聯，既可以抵抗炎癥級聯反應，也可以抑制促炎細胞因子的合成，并增加細胞及組織對隨后更嚴重缺血事件的抵抗力[3]。在腦小血管疾病中，微血管病變導致的低灌注，可加速神經退行性變、血腦屏障破壞和神經炎癥。較低的認知能力與較低的微血管灌注有關[4]，白質損傷負荷與認知能力呈負相關[5]。本研究旨在分析RIPC是否能改善SIVD患者的認知能力，以及對炎癥介質和白質損傷的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性隨機對照試驗，選取2019年1月—2021年1月在佳木斯市中心醫院診治的SIVD患者80例，納入標準：（1）年齡18～80歲；（2）認知障礙主訴持續至少3個月；（3）根據文獻[6]《精神障礙診斷和統計手冊》的標準診斷為SIVD；（4）簡易精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表評分10～26分[7]，蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）量表評分lt;26分[8]，臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）評分1～2分[9]。排除標準：（1）阿爾茨海默病和路易體癡呆等診斷為其他病因的癡呆，精神分裂癥或漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）gt;17分；（2）嚴重失語癥或身體殘疾，使用多奈哌齊或美金剛等可能會影響認知功能的藥物，以及其他原因不能完成認知能力測試；（3）遺傳或炎癥引起的小血管疾病，以及納入前3個月內出現新發腦卒中；（4）惡性腫瘤、心功能或呼吸功能衰竭。所有患者按隨機數字表法分為治療組40例和對照組40例。研究經本院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署書面知情同意書。

1.2 方法

治療組給予RIPC治療，使用電動充氣自動控制裝置，在200 mmHg的壓力下進行雙側上肢壓迫，持續5 min，然后再灌注5 min，每次5個循環，2次/d，連續3個月。對照組給予安慰劑治療，在60 mmHg的壓力下進行相同的過程，但該操作不會對上肢的血流造成限制。如患者感覺不適，可以隨時中止RIPC治療。在治療期間，兩組繼續服用標準藥物，包括抗血小板、抗高血壓、抗糖尿病、抗同型半胱氨酸和降血脂藥物。每次治療的數據均由RIPC設備記錄，研究人員定期觀察患者的治療依從性，持續治療3個月。只有每天的時間和次數達到標準，治療才判定為合格。如果在治療過程中出現異常情況，研究人員將及時聯系患者家屬。如有必要，患者可以在家屬的幫助下完成治療。連續7 d沒有完成治療的患者被排除。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）通過認知能力評估測試患者治療前后RIPC改善認知效能，評估包括5個領域：記憶、語言、注意力、執行功能和方向。霍普金斯詞語學習測驗修訂版（Hopkins verbal learning test-revised，HVLT-R）測試即時記憶能力，HVLT-R由12個名詞組成，每4個名詞來自1個語義類別?；颊咭悦?秒鐘1個名詞的速度閱讀列表，然后嘗試以任何順序自由地回憶能記住的名詞，得分為0～12分，重復名詞不扣分，自由回憶試驗重復兩次，總分為0～36分，分值越高代表記憶能力越好[10]。受控口頭詞語聯想測試（controlled oral word association test，COWAT）測試語言使用和流利性，在60 s的時間內要求患者說出盡可能多地說出包含某一個字的詞語，每個詞語記1分，共測試3個字，記錄總分，分數越高表示語言流暢性越好[11]。連線試驗A和B（trail making test，TMT-A和TMT-B）評估患者的注意力和執行力，其中TMT-A評估注意力，TMT-B評估執行力，根據要求按一定順序將A/B試驗中的數字/漢字連起來，分別記錄A/B試驗的完成時間，完成時間越長表示注意力/執行力損傷越嚴重[12]。數字符號測試（symbol digit modalities test，SDMT）測試要求在90 s內患者盡可能多地將特定的數字與給定的幾何圖形配對，每正確1個記1分，得分越高表示認知功能越高[13]。線方向判斷（judgment of line orientation，JLO）檢查視覺空間處理，JLO由30組測試圖片和一張標準圖片組成，標準圖片由帶有數字1～11編號的線段呈扇形排列組成，每兩條線段之間的夾角均為18°。測試圖片由兩條不同長度和角度的線段組成，要求患者將測試圖片上的兩條線段與標準圖片對比，在標準圖片上指出與測試圖片的角度和位置相對應的2條線段或說出標準圖片上相應的編號。每正確判斷1條線段得0.5分，滿分30分，得分越高表示視空間功能越好[14]。（2）炎癥因子：采集患者肘前靜脈血液5 mL對血清高敏C反應蛋白（high-sensitivity C reactive protein，hs-CRP），白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）進行分析。IL-6、TNF-α使用ELISA試劑盒，hs-CRP使用比濁免疫測定試劑盒，按照制造商的說明進行評估。其他生化指標用自動生化分析儀測定，試劑盒來自賽默飛世爾科技有限公司。（3）使用1.5 T磁共振儀（德國西門子）進行腦部磁共振成像。病變檢測使用Cube FLAIR，腦容量計算使用BRAVO序列。使用三維擴散加權圖像測量白質束完整性。提取白質病變體積（white matter lesion volume，WMLV）、全腦白質（whole-brain white matter，WBWM）和正常表現白質（normal-appearing white matter，NAWM）的平均擴散指數。使用FMRIB 5.0軟件處理彌散張量成像（DTI）數據，比較兩組平均擴散率（mean diffusivity，MD）和分數各向異性（fractional anisotropy，FA）。（4）觀察兩組不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

使用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內數據采用配對樣本t檢驗，計數資料采用率（%）描述，行字²檢驗分析。所有檢驗均為雙尾，以Plt;0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

共篩選出80例患者，6例病例因依從性差或失訪而被排除。最終治療組36例，對照組38例完成了試驗。兩組治療前一般資料及神經精神評分差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1、2。

2.2 兩組認知能力結果比較

治療前兩組認知能力測試差異均無統計學意義（Pgt;0.05），治療后，治療組HVLT-R評分、COWAT評分和JLO評分均高于治療前，且上述評分均高于對照組；治療組TMT-A、TMT-B時間均短于治療前，且均短于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。相比之下，治療后對照組僅在HVLT-R較治療前長、TMT-B較治療前短，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.3 兩組炎癥因子比較

兩組治療前血清hs-CRP、IL-6和TNF-α比較（Pgt;0.05），治療后治療組所有炎癥因子指標均較治療前降低，且治療組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05），對照組治療前后差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

2.4 兩組磁共振成像結果比較

兩組治療前后磁共振成像參數組間及組內比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表5。

2.5 兩組不良反應

所有患者均順利完成了治療。無靜脈淤血、出血等明顯不良反應。在RIPC組中，只有1例患者出現輕微的皮膚反應，在壓力帶和皮膚之間加入一條毛巾后反應消失。

3 討論

SIVD是常見的血管性癡呆類型，迄今為止還沒有有效的治療方法，緩解SIVD患者的認知惡化在該病的治療中具有重要意義。多項研究顯示，腦小血管病與認知障礙相關[15]。小血管疾病患者的腦灌注減少，微血管灌注和微結構完整性降低，SIVD以腦小血管不完全閉塞或腔隙性梗死為特征，并伴有血腦屏障的破壞和炎癥的侵襲[16]。先前的研究表明，RIPC可通過穩定斑塊、增加腦血流量、減少促炎因子釋放等途徑減少大面積動脈粥樣硬化性腦梗死的復發[17]。本研究表明，治療3個月后，治療組HVLT-R、COWAT、TMT-A、TMT-B和JLO較治療前和對照組治療后均有明顯改善，而對照組僅在HVLT-R和TMT-B較治療前有所改善，治療組的認知表現改善比對照組更全面。說明RIPC不但可能對腦小血管疾病相關的輕度認知障礙患者有效，還可以改善SIVD患者的視覺空間感知和空間定向能力，與之前的研究結果相似[18]。上述結果均表明，RIPC是一種有效的治療方法，可以延緩或改善與SIVD相關的認知能力下降。

SIVD的致病機制包括分子炎癥、低灌注和結構解剖網絡破壞等。血清hs-CRP和IL-6是SIVD中最常用的炎癥生物標志物[19]。TNF-α促進炎癥級聯反應，導致繼發性腦損傷[20]。有研究表明，血管性癡呆的風險隨著hs-CRP的增加而增加，WMLV升高與認知能力下降有關[21]。本研究顯示，治療后治療組血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平均較治療前明顯改善，說明RIPC具有抗炎和增加腦血流量的作用。DTI已被用于檢測腦回路病變，并顯示出比WMLV更強的相關性，破壞纖維束方向性和白質完整性的疾病表現為FA減少，MD增加[22]。本研究中未能顯示RIPC治療后白質腦回路的任何影像學參數變化。可能是由于觀察期不夠長，無法檢測腦結構的變化所致。本研究中涉及的WMLV和DTI等影像學標記物在RIPC治療后沒有顯示出顯著差異，因此應進一步研究更多的生物標記物以預測和評估SIVD的治療效果。本研究中，在3個月的評估期內對照組的認知功能沒有明顯下降。而且甚至在HVLT-R和TMT-B領域有所改善。這可能與以下因素有關：（1）藥物聯合治療減少了缺血性事件的發生，延緩了認知障礙的進展；（2）SIVD處于緩慢進展階段，可能需要更長的時間來檢測顯著的認知下降；（3）60 mmHg的壓力也可能具有輕度缺血調節作用。

本研究患者數量較少，雖然排除了其他原因的癡呆患者，但不能完全排除混合型癡呆。其次觀察期較短，生物標志物水平和影像學標志物的變化并不顯著，還需要大樣本長隨訪的研究進行驗證。綜上所述，RIPC可在一定程度上改善SIVD患者的認知功能，且無明顯不良反應。

參考文獻

[1]湯愛潔，吳茜.血管性癡呆發病風險預測因子的研究進展[J].華西醫學，2021，36（2）：260-264.

[2]李婷婷，趙俊杰，吳欽娟，等.雙嘧達莫聯合奧拉西坦對皮質下缺血性血管性癡呆患者血管內皮生長因子、血紅素氧化酶-1、低氧誘導因子-1α水平的影響[J].臨床神經病學雜志，2021，34（6）：431-435.

[3]王軍，朱啟姜，呂雙瑜，等.遠程缺血處理的應用及內源性保護機制的研究進展[J].中國病理生理雜志，2021，37（8）：1511-1518.

[4]耿曄，呂建萌，雷琦，等.腦小血管疾病病理機制的研究進展[J].中國實用神經疾病雜志，2021，24（4）：363-368.

[5]趙靜，劉永剛，王寧，等.腦血管狹窄致腦血流灌注減低對患者認知功能障礙及腦白質損傷程度的相關性分析[J].中華保健醫學雜志，2019，21（6）：565-567.

[6]彭丹濤，朱瑞，許賢豪.《精神障礙診斷與統計手冊》-5神經認知障礙診斷標準（草案）[J].中華老年醫學雜志，2011，30（1）：7-12.

[7] LI H，JIA J，YANG Z.Mini-mental state examination in elderly chinese： a population-based normative study[J].J Alzheimers Dis，2016，53（2）：487-496.

[8] CARSON N，LEACH L，MURPHY K J.A re-examination of Montreal cognitive assessment （MoCA） cutoff scores[J].Int J Geriatr Psychiatry，2018，33（2）：379-388.

[9]中國老年醫學學會認知障礙分會.臨床癡呆評定量表簡體中文版[J].中華老年醫學雜志，2018，37（4）：367-371.

[10] VICENTE S G， RAMOS-USUGA D， BARBOSA F，et al. Regression-based norms for the hopkins verbal learning test-revised and the rey-osterrieth complex figure in a portuguese adult population[J].Arch Clin Neuropsychol，2021，36（4）：587-596.

[11] SUMERALL S W，TIMMONS P L，JAMES A L，et al. Expanded norms for the controlled oral word association test[J].J Clin Psychol，1997，53（5）：517-521.

[12] SPECKA M，WEIMAR C，STANG A，et al.Trail making test normative data for the german older population[J].Arch Clin Neuropsychol，2022，37（1）：186-198.

[13] COSTA S L，SCHWIZER ASHKENAZI S，STROBER L B，et al.The adapted symbol digit modalities test：examining the impact of response modality[J].Neuro Rehabilitation，2021，49（2）：215-220.

[14] GASSER A I，DESCLOUX V，VON SIEBENTHAL A，et al.Benton judgment of line orientation test：examination of four short forms[J].Clin Neuropsychol，2020，34（3）：580-590.

[15]李麗燕，李雷，章潔.同型半胱氨酸不同診斷切點對腦小血管病及輕度認知功能障礙的影響[J].國際老年醫學雜志，2022，43（1）：16-19，68.

[16] LIU X J，CHE P，XING M，et al.Cerebral hemodynamics and carotid atherosclerosis in patients with subcortical ischemic vascular dementia[J].Front Aging Neurosci，2021，13：741881.

[17] SACCARO L F，AIMO A，EMDIN M，et al.Remote ischemic conditioning in ischemic stroke and myocardial infarction：similarities and differences[J].Front Neurol，2021，12：716316.

[18] LIAO Z，BU Y，LI M，et al.Remote ischemic conditioning improves cognition in patients with subcortical ischemic vascular dementia[J].BMC Neurol，2019，19（1）：206.

[19]曹延廣，董黎強，王斌，等.絕經后H型高血壓合并骨質疏松癥患者高敏C反應蛋白、白細胞介素6和同型半胱氨酸水平與骨代謝標志物的關系[J].中華高血壓雜志，2021，29（6）：567-571.

[20] ZHANG J，WU Y，HUANG Y，et al.Effect of the Mendelsohn maneuver and swallowing training in patients with senile vascular dementia complicated with dysphagia[J].J Int Med Res，2021，49（5）：3000605211013198.

[21] UITERWIJK R，STAALS J，HUIJTS M，et al.MRI progression of cerebral small vessel disease and cognitive decline in patients with hypertension[J].J Hypertens，2017，35（6）：1263-1270.

[22] HOLST H M，UDEN I W，TULADHAR A M，et al.Factors associated with 8-year mortality in older patients with cerebral small vessel disease： the Radboud University Nijmegen diffusion tensor and magnetic resonance cohort （RUN DMC） study[J].JAMA Neurol，2016，73（4）：402-409.