利伐沙班和低分子量肝素鈣預(yù)防腫瘤患者深靜脈血栓的有效性和安全性對(duì)比

【摘要】 目的：對(duì)比利伐沙班和低分子量肝素鈣在接受化療的腫瘤患者中預(yù)防深靜脈血栓形成的安全性和有效性。方法：選取上饒市人民醫(yī)院2018年1月—2022年9月收治的確診惡性腫瘤并接受化學(xué)治療的住院患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組（n=39）和對(duì)照組（n=41），其中試驗(yàn)組以利伐沙班進(jìn)行深靜脈血栓預(yù)防，對(duì)照組予以低分子量肝素鈣預(yù)防深靜脈血栓。比較兩組用藥前后凝血指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）]，觀察兩組在治療過程中的血栓及出血性事件，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：兩組用藥前后凝血指標(biāo)組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；用藥后，兩組PT、TT、APTT、FIB與用藥前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），試驗(yàn)組用藥后D-D為（3.32±1.10）mg/L較用藥前（6.00±1.54）mg/L降低，對(duì)照組用藥后D-D為（3.66±1.01）mg/L較用藥前（5.84±1.73）mg/L降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組在治療過程中均無血栓事件發(fā)生，試驗(yàn)組1例患者出現(xiàn)少量便血，試驗(yàn)組出血性事件發(fā)生率為2.6%（1/39），對(duì)照組發(fā)生率為0，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：利伐沙班與低分子量肝素鈣對(duì)比，在接受化療的惡性腫瘤患者中預(yù)防深靜脈血栓形成的有效性和安全性均無明顯區(qū)別，對(duì)PT、TT、APTT、FIB均無明顯影響，均可顯著降低D-D水平。

【關(guān)鍵詞】 惡性腫瘤 深靜脈血栓 利伐沙班 低分子量肝素鈣 抗凝 凝血指標(biāo)

Comparison of Efficacy and Safety of Rivaroxaban and Low-molecular-weight Heparin Calcium in the Prevention of Deep Vein Thrombosis in Tumor Patients/LI Bo， CHEN Lixia， RAO Minchao. //Medical Innovation of China， 2023， 20（26）： -138

[Abstract] Objective： To compare the safety and efficacy of Rivaroxaban and Low-molecular-weight Heparin Calcium in preventing deep vein thrombosis in tumor patients receiving chemotherapy. Method： A total of 80 hospitalized patients diagnosed with malignant tumor and receiving chemotherapy admitted to Shangrao People's Hospital from January 2018 to September 2022 were selected， they were divided into experimental group （n=39） and control group （n=41） by random number table method. The experimental group was given Rivaroxaban to prevent deep vein thrombosis， and the control group was given Low-molecular-weight Heparin Calcium to prevent thrombosis. The coagulation indexes [prothrombin time （PT）， thrombin time （TT）， activated partial thromboplastin time （APTT）， fibrinogen （FIB）， D-dimer （D-D）] before and after medication were compared between the two groups， the blood clots and bleeding events in the two groups were observed during treatment， and the test results were statistically analyzed. Result： There were no significant differences in the coagulation indexes before and after treatment between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， there were no significant differences in PT， TT， APTT and FIB between the two groups （Pgt;0.05）. The D-D in the experimental group was （3.32±1.10） mg/L after treatment， which was lower than （6.00±1.54） mg/L before treatment， the D-D in the control group was （3.66±1.01） mg/L， which was lower than （5.84±1.73） mg/L before treatment， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. No thrombotic events occurred in both two groups during treatment， and 1 patient in the experimental group appeared a less hematochezia， the incidence of hemorrhagic events was 2.6% （1/39） in the experimental group and 0 in the control group， there was no significant difference between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Rivaroxaban compared with Low-molecular-weight Heparin Calcium， there are no significant difference in the efficacy and safety of preventing deep vein thrombosis in malignant tumor patients receiving chemotherapy， and no significant effect on PT， TT， APTT and FIB， all of which could significantly reduce D-D levels.

[Key words] Malignant tumor Deep venous thrombosis Rivaroxaban Low-molecular-weight Heparin Calcium Anticoagulant Coagulation indexes

First-author's address： Shangrao People's Hospital， Jiangxi Province， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.032

深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）是指血液在深靜脈中發(fā)生異常凝結(jié)情況，并引起靜脈回流障礙，一般多發(fā)于下肢深靜脈[1-2]。深靜脈血栓的脫落并游離至肺動(dòng)脈導(dǎo)致的急性肺栓塞是僅次于疾病本身進(jìn)展之外，惡性腫瘤患者第二大死因[3]。血栓引起的血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）及慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）等并發(fā)癥，將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、增加患者治療負(fù)擔(dān)[4-5]。因此預(yù)防腫瘤患者深靜脈血栓形成及復(fù)發(fā)對(duì)于改善腫瘤患者生存質(zhì)量、提高生存率、降低就醫(yī)成本具有重要意義[6-7]。目前臨床對(duì)腫瘤患者入院常規(guī)進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果采取血栓預(yù)防措施，可分為基礎(chǔ)預(yù)防、機(jī)械預(yù)防和藥物預(yù)防[8]，藥物預(yù)防一般使用低分子肝素（LMWH）或直接口服抗凝藥（DOACs），LMWH如低分子量肝素鈣，經(jīng)過長期臨床應(yīng)用證明其是安全有效的，但皮下注射的給藥方式及其注射后皮下瘀斑等不良反應(yīng)也使得該藥使用受到局限。DOACs如利伐沙班，給藥方式為口服，較為方便，且無需常規(guī)進(jìn)行凝血功能監(jiān)測。但目前用于腫瘤患者靜脈血栓預(yù)防的研究較少，大多是與安慰劑進(jìn)行對(duì)比研究[9-10]。基于上述因素，本研究擬通過利伐沙班和低分子量肝素鈣在腫瘤患者靜脈血栓預(yù)防中的應(yīng)用，對(duì)比兩者安全性和有效性，具體研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取上饒市人民醫(yī)院2018年1月—2022年9月收治的確診惡性腫瘤并接受化學(xué)治療的住院患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織或影像學(xué)檢查確診為惡性腫瘤。（2）接受化學(xué)治療。（3）年齡18～90歲。（4）入院Khorana評(píng)分≥2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診血栓形成。（2）既往血栓病史。（3）數(shù)據(jù)資料收集不全。（4）嚴(yán)重肝腎功能不全[肌酐清除率（Ccr）lt;30 mL/min，Child-Pugh B、C級(jí)]。（5）對(duì)試驗(yàn)藥物過敏。（6）肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）。（7）近1個(gè)月內(nèi)有使用抗凝藥物[包括LMWH、華法林、利伐沙班、比伐盧定、阿加曲班、磺達(dá)肝癸鈉等，普通肝素（UFH）沖管除外]。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組（n=39）和對(duì)照組（n=41）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法

試驗(yàn)組予以利伐沙班片（生產(chǎn)廠家：Bayer AG，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字HJ20181081，規(guī)格：10 mg）和低分子量肝素鈣注射液（生產(chǎn)廠家：河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20063910，規(guī)格：0.4 mL︰4 100 AXaIU）預(yù)防深靜脈血栓；對(duì)照組予以低分子量肝素鈣注射液預(yù)防深靜脈血栓。一般給藥方法為試驗(yàn)組予以口服利伐沙班10 mg，1次/d；對(duì)照組予以皮下注射低分子量肝素鈣注射液100 IU/kg，1次/d。兩組療程均為60 d。臨床醫(yī)生可根據(jù)患者血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整給藥方案。挽救治療方案：患者出現(xiàn)血栓，進(jìn)行抗凝治療，利伐沙班片每次20 mg，1次/d；低分子量肝素鈣注射液每次100 IU/kg，每12小時(shí)給藥1次，必要時(shí)進(jìn)行藥物溶栓治療、機(jī)械取栓等。患者出現(xiàn)大出血，停用抗凝藥物，使用冷沉淀、凝血因子復(fù)合物、抗凝藥物逆轉(zhuǎn)劑及常規(guī)止血治療手段等。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）安全性觀察。出血性事件判定參考國際血栓和止血學(xué)會(huì)（ISTH）定義的大出血事件。血栓判定標(biāo)準(zhǔn)：主要臨床表現(xiàn)為單側(cè)、雙側(cè)下肢腫脹，急性期時(shí)，皮膚顏色發(fā)紅，可能出現(xiàn)花斑、青紫樣，肢體溫度也會(huì)升高，有一定的疼痛、壓痛感，甚至?xí)霈F(xiàn)皮層淺靜脈怒張。必要時(shí)使用彩超輔助檢查，患者身體允許可使用下肢靜脈血栓的金標(biāo)準(zhǔn)判定，具體為靜脈造影中顯示靜脈形態(tài)，觀察血管是否出現(xiàn)中斷、堵塞等情況。（2）凝血指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-dimer，D-D）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字²檢驗(yàn)。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對(duì)比

兩組性別、年齡、腫瘤部位等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組凝血指標(biāo)對(duì)比

兩組用藥前后PT、TT、APTT、FIB、D-D組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組用藥前后PT、TT、APTT、FIB組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組用藥后的D-D均低于用藥前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.3 兩組血栓及出血性事件對(duì)比

兩組在接受抗凝藥物治療后，均無血栓事件發(fā)生。試驗(yàn)組1例直腸腫瘤患者在接受利伐沙班治療過程中出現(xiàn)少量便血，按照挽救治療方案給予停藥并接受對(duì)癥治療，患者無生命危險(xiǎn)。試驗(yàn)組出血性事件發(fā)生率為2.6%（1/39），對(duì)照組為0，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

3 討論

惡性腫瘤患者血栓發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與患者凝血功能亢進(jìn)、纖溶機(jī)制障礙有關(guān)[11]。靜脈血栓發(fā)生也受多種因素影響，如腫瘤進(jìn)展、接受化學(xué)治療、PICC管置入、感染、手術(shù)、長期臥床等。接受化療的惡性腫瘤患者，其血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，尤其腫瘤處于進(jìn)展期，患者血液處于高凝狀態(tài)，其血栓風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通住院患者[12-14]。靜脈血栓相關(guān)并發(fā)癥，如PTS及CTEPH，也將提高患者就醫(yī)成本、降低患者生活質(zhì)量。

因此惡性腫瘤住院患者的靜脈血栓防治管理是非常必要的。提高靜脈血栓防治意識(shí)，降低臨床靜脈血栓的發(fā)生，有利于提高惡性腫瘤患者生存率、改善預(yù)后、一定程度上緩解目前臨床醫(yī)療資源的緊張狀況[15-16]。對(duì)于靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，一般予以基礎(chǔ)/機(jī)械預(yù)防，如抬高患肢、使用間歇充氣加壓泵、分級(jí)加壓彈力襪和足底靜脈泵等方式[17]。而對(duì)于高血栓風(fēng)險(xiǎn)的惡性腫瘤患者，一般建議進(jìn)行藥物預(yù)防，低分子量肝素鈣選擇性抑制凝血因子Ⅹa，對(duì)Ⅱa因子的抑制作用較弱，相對(duì)于UFH，使用更為簡單、方便，臨床應(yīng)用更為廣泛，無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，其安全性和有效性也較為可靠。利伐沙班作為新一代口服抗凝藥物，直接抑制凝血因子Ⅹa，同樣無需監(jiān)測凝血功能，相對(duì)于低分子量肝素鈣來說，使用更為方便，患者依從性更好，食物對(duì)該藥療效影響并不明顯，在房顫、骨科大手術(shù)中的血栓預(yù)防應(yīng)用已經(jīng)非常成熟[18-20]，臨床證據(jù)充足，但是在腫瘤患者中的應(yīng)用，尤其胃腸腫瘤患者，仍需要更多臨床實(shí)踐及研究來證明其安全性和有效性。

本研究結(jié)果顯示，用藥前后兩組凝血指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。試驗(yàn)組用藥前后組內(nèi)PT、TT、APTT、FIB對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），D-D由用藥前的（6.00±1.54）mg/L降低為用藥后的（3.32±1.10）mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。對(duì)照組用藥前后組內(nèi)PT、TT、APTT、FIB對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），D-D由用藥前的（5.84±1.73）mg/L降低為用藥后的（3.66±1.01）mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組在用藥期間均無靜脈血栓事件發(fā)生，試驗(yàn)組1例直腸腫瘤患者在使用利伐沙班后出現(xiàn)少量便血，并不排除因疾病導(dǎo)致便血，兩組出血性事件發(fā)生率對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

綜上所述，利伐沙班與低分子量肝素鈣對(duì)比，在預(yù)防接受化療的惡性腫瘤患者中的有效性和安全性無明顯區(qū)別，用藥后患者的D-D均有明顯降低，對(duì)其他凝血指標(biāo)無明顯影響。但本研究受限于樣本量納入不足，且患者凝血指標(biāo)影響因素較多，因此仍需要進(jìn)一步的大規(guī)模樣本、更長期的隨訪及亞組分析研究進(jìn)行驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1] KHORANA A A，SOFF G A，KAKKAR A K，et al.Rivaroxaban for thromboprophylaxis in high-risk ambulatory patients with cancer[J].N Engl J Med，2019，380（8）：720-728.

[2] LEVI M，SIVAPALARATNAM S.Disseminated intravascular coagulation： an update on pathogenesis and diagnosis[J].Expert Rev Hematol，2018，11（8）：663-672.

[3] STREIFF M B，ABUTALIB S A，F(xiàn)ARGE D，et al.Update on guidelines for the management of cancer-associated thrombosis[J].Oncologist，2021，26（1）：e24-e40.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33275332/.

[4] BRUNING G，WOITALLA-BRUNING J，QUEISSER A C，et al.Diagnosis and treatment of postthrombotic syndrome[J].Hamostaseologie，2020，40（2）：214-220.

[5] MANDRAS S A，MEHTA H S，VAIDYA A.Pulmonary hypertension： a brief guide for clinicians[J].Mayo Clin Proc，2020，95（9）：1978-1988.

[6] BRODERICK C，WATSON L，ARMON M P.Thrombolytic strategies versus standard anticoagulation for acute deep vein thrombosis of the lower limb[J].Cochrane Database Syst Rev，2021，1（1）：CD002783.

[7] KEARON C，KAHN S R.Long-term treatment of venous thromboembolism[J].Blood，2020，135（5）：317-325.

[8] AY C，PABINGER I，COHEN A T.Cancer-associated venous thromboembolism： burden， mechanisms， and management[J].Thromb Haemost，2017，117（2）：219-230.

[9] KHORANA A A，COHEN A T，CARRIER M，et al.Prevention of venous thromboembolism in ambulatory patients with cancer[J/OL].ESMO Open，2020，5（6）：e000948.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33229505/.

[10] CARRIER M，ABOU-NASSAR K，MALLICK R，et al.Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer[J].N Engl J Med，2019，380（8）：711-719.

[11]周坤，周玉珍，鄭遵榮，等.血栓四項(xiàng)在惡性腫瘤患者靜脈血栓形成中的應(yīng)用研究[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2019，42（11）：994-999.

[12] MAHAJAN A，BRUNSON A，WHITE R，et al.The epidemiology of cancer-associated venous thromboembolism： an update[J].Semin Thromb Hemost，2019，45（4）：321-325.

[13] KHORANA A A，MACKMAN N，F(xiàn)ALANGA A，et al.Cancer-associated venous thromboembolism[J].Nat Rev Dis Primers，2022，8（1）：11.

[14] KHORANA A A，DESANCHO M T，LIEBMAN H，et al.Prediction and prevention of cancer-associated thromboembolism[J/OL].Oncologist，2021，26（1）：e2-e7.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33274815/.

[15]魯喬丹，王磊，鄧海波，等.深靜脈血栓形成患者健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)估工具的研究進(jìn)展[J].中華護(hù)理雜志，2022，57（22）：2791-2795.

[16] MAKEDONOV I，KAHN S R，ABDULREHMAN J，et al.Prevention of the postthrombotic syndrome with anticoagulation： a narrative review[J].Thromb Haemost，2022，122（8）：1255-1264.

[17] COHEN A T，HAMILTON M，MITCHELL S A，et al.Comparison of the novel oral anticoagulants Apixaban， Dabigatran， Edoxaban， and Rivaroxaban in the initial and long-term treatment and prevention of venous thromboembolism： systematic review and network meta-analysis[J/OL].PLoS One， 2015；10（12）：e0144856.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26716830/.

[18] KEY N S，KHORANA A A，KUDERER N M，et al.Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer： asco clinical practice guideline update[J].J Clin Oncol，2020，38（5）：496-520.

[19]魏曉輝，孫海鳳，蘇智祥，等.低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療肺癌合并急性肺栓塞的臨床療效及對(duì)患者凝血功能和生活質(zhì)量的影響[J].癌癥進(jìn)展，2022，20（19）：1966-1969.

[20] CONNOLLY S J，KARTHIKEYAN G，NTSEKHE M，et al.Rivaroxaban in rheumatic heart disease-associated atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2022，387（11）：978-988.