急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后早期神經功能惡化的研究進展

【摘要】急性缺血性卒中（AIS）是神經內科常見的、多發性腦血管疾病。AIS患者由于腦血流阻斷或血流量驟減，會使相應區域的腦組織軟化、壞死，具有較高的致殘和致死風險。盡早開通梗阻血管使血流恢復再灌注是治療AIS的關鍵，靜脈溶栓是臨床治療AIS最有效手段之一，部分患者在靜脈溶栓后雖可改善神經功能，但會在溶栓后24 h內再次出現惡化，即早期神經功能惡化（END）。AIS靜脈溶栓后END的發病機制較為復雜，目前臨床無準確可靠的早期預測指標，且缺乏有效的防治措施，因此是臨床中較為棘手的問題?，F從AIS靜脈溶栓后END的定義與標準、流行病學、發生機制、預測因子、危險因素、預防與治療等相關內容進行綜述，以期為臨床AIS靜脈溶栓后END的診療提供參考。

【關鍵詞】急性缺血性卒中 ; 靜脈溶栓 ; 早期神經功能惡化 ; 影響因素

【中圖分類號】R743.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.09.0124.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.09.041

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke， AIS）是由于腦組織的血液供應中斷導致局部血液循環障礙，病灶周圍缺血、缺氧，組織軟化或缺血性壞死使患者出現一系列神經功能異常。 AIS臨床表現為頭痛、言語不清、眩暈、吞咽困難等癥狀，嚴重者還會出現神識昏蒙、半身不遂、認知功能障礙等癥狀[1]。 ASI起病突然、進展迅速，發病后可在1～2 h達到高峰，嚴重威脅患者的生命安全和生活質量。目前，臨床上多主張使用阿替普酶靜脈溶栓快速干預，發病后超早期靜脈溶栓是具有針對性的治療手段，通過靜脈輸注溶栓藥物，溶解病灶處血栓，開通梗阻相關血管，可改善臨床癥狀，降低致殘率和致死率[2]。但仍有部分AIS患者會在溶栓后24 h內再次出現惡化，即發生早期神經功能惡化（END） [3]。靜脈溶栓后發生END是國內外研究者關注的熱點，目前END尚無統一的診斷標準，也無有效防治指南。盡早識別引起靜脈溶栓后END的相關因素，并啟動針對性的干預措施，對保障患者治療安全和促進疾病轉歸具有重要的臨床意義。鑒于此，本文對AIS靜脈溶栓后END的定義與標準、流行病學、發生機制、預測因子、危險因素、預防與治療等相關內容進行綜述，以期為臨床防治工作提供理論參考。

1 END定義、標準及流行病學

1.1 END定義與標準 END尚缺乏統一的定義，臨床中普遍被認為其是在AIS發病后特定短期時間內神經功能呈現進行性和進展性惡化征象。目前關于END的定義標準存在較大差異，歐洲急性卒中協會應用斯堪的納維亞卒中量表作為評估END的工具，其認為在AIS發病24 h內運動功能或意識水平維度的評分較發病時增加≥ 2分，或語言功能維度的評分較發病時增加≥ 3分，即可診斷為END [4]。新英格蘭醫學中心則采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分作為診斷END的標準，其表明在AIS發病24～72 h內，NIHSS評分較基線增加≥ 4分即表明發生END [5]。臨床上較多研究采用NIHSS作為評估溶栓后END的工具。KIM等[6]將END標準定義為靜脈溶栓后24 h NIHSS評分較溶栓后最好的NIHSS評分增加≥ 2分；王偉偉等[7]將END標準定義為溶栓后24 h NIHSS評分較入院時增加4分及以上，或發生死亡，臨床上較多研究采用此標準作為END的診斷標準。雖然END的診斷標準不一，但目前大部分學者均認為其是在一定時間窗內表現出神經功能缺損癥狀的加重。

1.2 END流行病學 由于各研究使用的END的定義和診斷標準不同，臨床研究中對END的發生率存在較大的差異。有研究指出阿替普酶靜脈溶栓后的患者發生END的概率在6%～38%之間[8]。靜脈溶栓后END的發生與眾多因素有關，例如患者年齡、溶栓時間及基礎疾病等，該疾病的發生并不罕見，約占全部溶栓患者的七分之一，AIS病情危重的患者更易在靜脈溶栓后發生END [9]。

2 靜脈溶栓后END的發生機制

據現階段研究發現，靜脈溶栓后發生END的機制主要有以下幾個方面：①局部血栓形成。靜脈溶栓后殘留的栓子、斑塊及暴露的血管內皮創面，能增強血小板聚集而引起纖溶酶原激活物抑制劑增多，而重組組織型纖溶酶原激活劑在治療時會釋放凝血酶，血液呈現高凝狀態，使斑塊增大或再次形成栓子，易再次造成血管狹窄甚至閉塞，使病情惡化。②血流狀態改變。在血管再通過程中，原閉塞處仍處于中重度狹窄程度，血液產生剪切力從層流變成渦流或湍流，使血小板與內膜接觸，黏附內膜的可能性增大，促進血小板活化、黏附及聚集，出現不良的再灌注狀態，使神經功能進一步受損。③促凝和抗凝系統失衡。溶栓過程中，纖維蛋白降解產物可能會引起促凝和抗凝系統失衡，再啟動內源性和外源性凝血途徑形成新的血栓，而纖溶酶可激活血小板，并引發血小板聚集、黏附等一系列反應，使血液黏滯性增加，影響腦血流再灌注。④微栓子栓塞。靜脈溶栓后血栓被解體為微小的栓子，可隨血液遷移，聚集到一定程度能阻塞遠端血管，使遠端血管發生閉塞[10-11]。

3 靜脈溶栓后END的預測依據

3.1 擴散加權成像（DWI）與灌注加權成像（PWI）不匹配 隨著AIS的進展，缺血半暗帶會逐漸被梗死核心區域覆蓋，會對患者大腦功能造成不可逆的損傷。影像學是臨床上評估大腦缺血狀況的重要方法之一，DWI主要顯示梗死灶核心區域，血液低灌注區域主要由PWI評估。DWI與PWI不匹配，即梗死核心區域與低灌注區域不對等，一般情況為低灌注區域面積大于梗死核心面積，這表明出現可挽救的缺血半暗帶區域。END的預后與缺血半暗帶間關系密切，PISTOCCHI等[12]研究表明DWI與PWI不匹配的患者在AIS時間窗內接受血管再通治療獲益較大，而超出時間窗的再通治療會增加生化級聯反應的發生風險，不僅降低靜脈溶栓的價值，且大大增加了神經功能的缺損程度，靜脈溶栓后易發生END。GAWLITZA等[13]研究表明DWI與PWI不匹配的區域越大，即表明缺血半暗帶區域越大，但在影像學成像中該區域還包括良性缺血區（即血液灌注量不足但尚未完全梗死的區域，此區域內的神經細胞可自行恢復）；這會影響臨床醫生對缺血半暗帶的預估，使預估的面積大于實際面積，在靜脈溶栓時可能會出現過度溶栓的現象，從而增加腦出血的風險，易導致END發生。因此，可把DWI與PWI不匹配作為預測依據，幫助臨床醫生盡早識別END。

3.2 神經功能缺損程度 - 影像表現不匹配 NIHSS是臨床上廣泛使用的評估AIS患者神經功能缺損程度的工具，能反映患者整體腦功能的缺損程度。Alberta卒中項目早期CT評分（ASPECTS）主要被用于量化測定梗死核心體積，NIHSS與ASPECTS評分不匹配，一般情況為NIHSS評分高于ASPECTS，即神經功能缺損程度重而梗死核心體積小，提示可能在大腦中還存在可被搶救的缺血區域[14]。相關研究認為，AIS患者的NIHSS評分與ASPECTS越不匹配，可進行搶救的腦部缺血區域越大，積極對癥治療可阻止梗死進展，一定程度上防止END的發生[15]。神經功能缺損程度與影像表現是對靜脈溶栓后END進行預估和判斷的一項重要依據，因此，NIHSS評分與ASPECTS的不匹配可作為靜脈溶栓后END的獨立預測依據。

4 靜脈溶栓后END的危險因素

4.1 神經功能損傷程度 NIHSS的效度與信度均較高，因而被廣泛應用于臨床，主要用于評估AIS患者的神經功能缺損程度，與靜脈溶栓后END的發生密切相關，且相關研究顯示，入院NIHSS評分較高是靜脈溶栓后END的危險因素[16]。NIHSS評分較高通常提示患者發生閉塞的血管靠近主干血管，腦組織缺血損傷范圍廣泛、受損程度嚴重，強烈提示自發性顱內出血、惡性腦水腫的發生預兆，發生END的風險較大。

4.2 血糖水平 多項相關研究提示，較高的血糖水平與溶栓治療后END相關[17-19]。AIS會使梗死灶核心及周邊區域的缺血半暗帶發生血流阻塞，大腦處在缺血、缺氧狀態，會代償發生無氧糖酵解，產生大量乳酸堆積在腦細胞內。而較高的血糖水平會加劇這一過程，使腦細胞發生酸中毒，線粒體功能出現紊亂，進而導致細胞內外離子失衡，使自由基生成增多，細胞變腫脹，增加處在危險區域的腦組織梗死的風險[20]。高血糖在再灌注期間可以增強基質金屬蛋白酶-9的活性，減少內皮細胞中的連接蛋白，進而使血腦屏障損傷，增加自發性顱內出血的風險[21]。高血糖患者的血管多存在程度不一的受損，對血壓波動的調節能力及靜脈溶栓治療的耐受性較差，不利于梗死區域的血液再灌注和側支循環建立。

4.3 血壓水平 血壓與靜脈溶栓后患者的預后相關，血壓的波動會帶動大腦血液再灌注狀態改變，低血壓雖能減小再灌注帶來的損傷和高灌注綜合征風險，但因此也會因血壓低和血液灌注量不足而增加梗死區域擴大的風險。相關研究發現，低血壓[收縮壓lt;100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓lt;70 mmHg]導致的腦組織再灌注不足，可能與END的發生有關[22]。較高的血壓水平會使氧化應激失衡，激活基質金屬蛋白酶-9，損傷血腦屏障；而較低的基質金屬蛋白酶-9的水平，能反映大腦氧化與抗氧化平衡狀態達到良好，有利于神經功能恢復與愈合[23]。目前臨床上尚無一致的靜脈溶栓治療后應維持的血壓標準，靜脈溶栓過程中的血壓管理較復雜和棘手。有研究認為靜脈溶栓治療收縮壓應維持在130.00～147.99 mmHg和舒張壓維持在76.20～90.79 mmHg內神經功能改善最佳[24]；也有研究主張靜脈溶栓后持續舒張壓變化控制在15 mmHg以下能改善患者預后[25]。

4.4 顱內動脈狹窄程度 有研究顯示，顱內動脈狹窄嚴重的AIS患者在靜脈溶栓后易發生END [26]。顱內大動脈狹窄能使微小栓子發生遠端遷移，從而導致腦部血流阻塞區域面積擴大，增加END的發生風險。顱內動脈發生粥樣硬化會加劇梗死病情進展，再加上血管內膜中的斑塊不穩定，易出現破裂并隨血液流動遷徙，增加遠端血管阻塞的發生風險，加劇梗死進展。顱內動脈因粥樣硬化造成的受壓、彎曲、分叉等狀況也增加了靜脈溶栓治療的難度，延遲了血管再灌注的時間，導致繼發性神經功能損害。

4.5 其他影響因素 崔穎等[27]研究發現高齡、昏迷狀態、吞咽障礙等為AIS患者靜脈溶栓后發生END的高危因素，提示與年齡增加導致身體機能衰退、腦組織細胞老化、大腦退行性變化，以及患者不能吞咽阻礙營養攝入有關。陳國棟等[28]發現溶栓前高白細胞計數、高C-反應蛋白水平是老年AIS患者靜脈溶栓后END的獨立危險因子，與較高的白細胞計數水平誘導血液中C-反應蛋白和促炎細胞因子水平的增加有關，一定程度上可促進凝血，易產生新血栓。此外，合并惡性腦水腫、缺氧狀態、合并心臟疾病、體溫升高等因素均可導致全身功能狀態改變，與END的發生密切相關。

5 影響END發生的機制

5.1 炎癥反應 損傷的腦組織能聚集并激活中性粒細胞，大量的中性粒細胞會隨著血液中的紅細胞沉積，使區域內的毛細血管被阻塞，不利于側支循環的建立，使側支血管開放不足，從而加快梗死的進展；同時，損傷的腦組織可成為潛在的致炎因子，趨化白細胞在其周圍聚集和活化，使氧自由基和溶蛋白酶生成增多，進一步加劇神經細胞結構和功能的損傷，從而導致END的發生[29]。SUN等[30]研究發現，當機體中性粒細胞與淋巴細胞比值升高時，易介導免疫應答反應，大量炎癥因子會攻擊梗死灶及周圍區域的神經元細胞，大腦神經功能會隨之惡化。

5.2 興奮性氨基酸毒性發作 大腦在數分鐘內持續處于缺血狀態時，可發生興奮性氨基酸蓄積與活化，致細胞膜滲透性變高，細胞內外穩態改變，使細胞內鈣離子（Ca2+）水平明顯增加，造成興奮性氨基酸的毒性發作，使神經細胞發生壞死和凋亡的數量增多。梗死灶周圍的神經細胞在高水平的谷氨酸誘導下會發生快速去極化，造成胞內能量衰竭和功能障礙。興奮性氨基酸毒性不但能直接損傷神經細胞而引發END，而且腦組織受其毒性作用能觸發和激活炎癥因子，引發炎癥反應，使腦組織再次繼發損傷，發生END的風險更高[31]。

6 靜脈溶栓后END的預防與治療

AIS靜脈溶栓后發生END是多種因素共同作用的結果，END病因的多樣性決定了在臨床實踐中應采取個體化防治的策略。在靜脈溶栓前對患者發生END的風險進行評估，并根據患者存在的不同危險因素采取針對性的干預措施。對于存在END高危因素及出現明顯END征象的患者，應重點進行監護。在靜脈溶栓治療后可個體化使用清除自由基藥物（如依達拉奉）、改善神經功能缺損藥物（如丁苯酞）、促側支循環開放藥物（如尤瑞克林）、抗血小板藥物（如血小板糖蛋白Ⅱ b/Ⅲ a受體拮抗劑）等，還要特別防范靜脈溶栓后血管再閉塞對END的影響。國際指南建議大血管閉塞的患者在接受血管內治療前進行重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈注射作為預處理，以增強靜脈纖溶為目的，降低血管中血栓逃逸的風險，進而提高血管再通治療的有效性和成功率[32]。

7 小結與展望

AIS靜脈溶栓后END的發生發展的關鍵在于相關危險因素的存在，最大程度認清相關危險因素及其作用機制，針對高危患者提前進行篩查和干預，對改善疾病預后至關重要。近年來，關于END的研究越來越多，但是仍存在一些不足，今后需盡快統一END的定義標準，深入研究END的病因和發病機制，早期識別END發生征兆，識別高?；颊?，科學進行風險分層和管理，采取積極有效的措施干預才能更好降低END發生率，改善AIS患者預后，延長其生命周期和提高生存質量。

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